Nowe wyniki skupiają uwagę na terapiach BDNF

Komórki w mózgu zależą od wzajemnego wsparcia, żeby przetrwać. Składniki odżywcze zwane czynnikami troficznymi działają jak nawóz dla mózgu, utrzymując sąsiednie komórki mózgowe w zdrowiu. Ten proces od dawna uważany jest za zaburzony w HD, a ekscytujące nowe badania na myszach przedstawiają bardzo jasny obraz tego, co dokładnie się dzieje.

Pokarm dla mózgu

Specyficzne komórki mózgowe, zwane neuronami, działają poprzez wysyłanie komunikatów do siebie nawzajem i wykorzystywanie tych komunikatów do wykonywania obliczeń. Każda aktywność w królestwie zwierząt, od robaka pełzającego przez błoto po człowieka piszącego wiersz, zależy od komunikacji między tymi komórkami. W miejscach połączeń między neuronami, zwanych synapsami, chemiczne komunikaty szybko przepływają od komórek wysyłających do odbierających.

Chemiczne komunikaty wysyłane między neuronami są normalnie nazywane neurotransmiterami — leżą u podstaw komunikacji odbywającej się w mózgu w skali milisekund. Na ten gwar neurotransmiterów nakładają się inne chemiczne komunikaty wysyłane przez jedną komórkę i odbierane przez drugą. Podobnie jak pojedynczy przewód od firmy kablowej może przenosić wiele kanałów, więcej niż jeden typ komunikacji odbywa się przez synapsy między neuronami.

Jednym z tych alternatywnych kanałów są sygnały, które naukowcy nazywają czynnikami neurotroficznymi. Są to duże, skomplikowane związki chemiczne, które, w przeciwieństwie do neuroprzekaźników pośredniczących w regularnej komunikacji komórek mózgu, mówią praktycznie tylko jedno: „pozostań przy życiu!”

To wydaje się trochę dziwne — dlaczego komórki mózgowe miałyby chcieć umrzeć? W rzeczywistości jedną z najdziwniejszych rzeczy dotyczących ludzkiego mózgu jest to, że około połowa komórek, które kiedykolwiek powstały w twoim mózgu, umiera zanim osiągniesz dorosłość. To wydaje się marnotrawstwem, ale to proces, który został wybrany przez ewolucję, żeby utrzymać nasze mózgi pełne zdrowych, dobrze połączonych neuronów.

Nawet w dorosłym mózgu, komórka oddzielona od swoich sąsiadów po prostu umiera. Jednym z głównych sposobów, w jaki nasze mózgi kontrolują ten proces, jest programowanie komórek mózgowych w taki sposób, aby były „uzależnione” od dużych związków chemicznych uwalnianych w synapsach, razem z normalnymi neuroprzekaźnikami. Ponieważ ich zadaniem jest utrzymanie neuronów w zdrowiu, naukowcy nazywają te kluczowe związki czynnikami neurotroficznymi (-trophe to greckie słowo oznaczające „odżywiać” lub „karmić”).

W wyniku tego pozornie dziwnego projektu, nasze mózgi są nieustannie bulgoczącym gulaszem czynników neurotroficznych, każdy neuron nieustannie krzyczy do swoich sąsiadów: „Hej! Pozostań przy życiu!”

Istnieje duża liczba czynników neurotroficznych, z mylącą zupą literową skrótów do ich identyfikacji (BDNF, GDNF, CNTF, TNF, TGF i tak dalej). Jeden z tych czynników, zwany „neurotroficznym czynnikiem pochodzenia mózgowego”, czyli BDNF, jest szczególnie interesujący w kontekście choroby Huntingtona.

Krytyczne obwody w mózgu HD

HD wiąże się z bardzo specyficznymi wzorcami śmierci komórek w mózgu. Głęboko pod powierzchnią mózgu mały skupisk komórek zwany prążkowiem wydaje się być najbardziej wrażliwym regionem, degenerującym niemal całkowicie w ciągu życia osoby z HD.

Tak jak większość regionów mózgu jest połączona ze sobą w złożone obwody, prążkowie otrzymuje sygnały z kory — charakterystycznej pomarszczonej powierzchni najbardziej widocznej z zewnątrz mózgu. Naukowcy uważają, że załamanie komunikacji między tymi dwiema częściami mózgu, korą i prążkowiem, może wyjaśniać większość objawów HD.

Jak w przypadku wielu połączeń w mózgu, komunikacja między korą a prążkowiem wiąże się z uwalnianiem czynnika troficznego — w tym przypadku BDNF. Komórki w korze karmią komórki w prążkowiu BDNF, stale przypominając im, żeby nie umierały.

Ponieważ komórki mózgowe w prążkowiu wydają się tak wrażliwe u pacjentów z HD, ten proces neurotroficzny był interesujący dla naukowców badających HD. Jeśli dostarczanie BDNF z kory do prążkowia było w jakiś sposób zaburzone w HD, czy mogłoby to wyjaśniać wrażliwość prążkowia?

Wczesne prace nad BDNF

W rzeczywistości już w 2001 roku grupa naukowców HD kierowana przez profesor Elenę Cattaneo w Mediolanie odkryła, że komórki ze zmutowanym genem HD wydawały się produkować mniej BNDF. Późniejsze prace zespołu naukowców kierowanego przez profesorów Sandrine Humbert i Frederica Saudou we Francji sugerowały, że dodatkowo komórki ze zmutowanym genem HD wydawały się mieć problemy z maszynerią odpowiedzialną za transport BDNF.

Ogromna liczba późniejszych badań sugerowała, że zwiększenie ilości BDNF w mózgu, poprzez oszałamiającą różnorodność metod, poprawia stan myszy HD. Wydaje się całkiem jasne, że jeśli chodzi o BDNF, więcej znaczy lepiej dla komórek w prążkowiu HD.

Zaskakujące nowe odkrycia

Nowe badanie grupy naukowców kierowanej przez prof. Jamesa Surmeira z Northwestern University w Chicago dodaje znaczące szczegóły do historii BDNF. Zespół Surmeira używa zaawansowanych technik do badania pojedynczych synaps między neuronami w mózgach myszy. Lasery zamontowane na ich złożonych mikroskopach umożliwiają im aktywację pojedynczych synaps i badanie, jak te synapsy mogą być zmienione w HD.

W normalnym procesie mózgowym, takim jak uczenie się, zespół Surmeira mógł obserwować wzmacnianie i osłabianie pojedynczych synaps — normalne zmiany, które leżą u podstaw procesu uczenia się.

Ta zdrowa elastyczność synaps została utracona w specyficznych synapsach u myszy HD, sugerując nieprawidłową komunikację między korą a prążkowiem. Co sprawia, że synapsy w mózgu HD są tak oporne na właściwe wykonywanie swojej pracy?

Zespół Surmeira postanowił odkryć, co może powodować tę słabą komunikację między korą a prążkowiem. Zmotywowani wcześniejszymi odkryciami, zespół zbadał uwalnianie BDNF.

Zaskakująco, w mózgach myszy HD, które badali, zespół Surmeira nie znalazł różnic w ilości BDNF produkowanego przez korę, ani w ilości, która docierała do neuronów w prążkowiu. To bardzo różni się od tego, co obserwowały inne grupy.

To nie ty, to ja

Czy to oznacza, że BDNF nie ma znaczenia? Zespół Surmeira zagłębił się nieco bardziej, patrząc na typy zmian, które zachodzą wewnątrz komórek odbierających, gdy BDNF na nie trafia.

Aby związki chemiczne, takie jak neuroprzekaźniki i czynniki troficzne, miały wpływ na komórkę odbiorczą, muszą być rozpoznane po stronie akceptującej. To rozpoznanie jest osiągane, gdy komórka akceptująca produkuje specyficzny receptor dla każdego specyficznego sygnału. W tym przypadku, jeśli BDNF jest kluczem, „receptory BDNF” są zamkami na powierzchni komórki, do których pasuje.

Jakby ta historia nie była już wystarczająco skomplikowana, BDNF faktycznie ma trzy (lub więcej!) różne zamki, do których może pasować na powierzchni komórki odbiorczej. Natura działa w tajemniczy sposób, i być może z ostatecznym celem utrzymania zdrowych, dobrze połączonych neuronów, niektóre receptory BDNF wysyłają kluczowe wiadomości „pozostań przy życiu”, podczas gdy inne mówią komórce: „możesz teraz umrzeć!”

Dzięki, naturo, za bycie tak skomplikowaną.

Oto uproszczona wersja tego, co odkrył zespół Surmeiera: Komórki w korze myszy z chorobą Huntingtona produkowały wystarczającą ilość BDNF. Komórki w striatum myszy z chorobą Huntingtona otrzymywały tyle samo sygnału „pozostań przy życiu” co komórki normalnych myszy. Ale myszy z chorobą Huntingtona otrzymywały również dodatkową dawkę wiadomości „umrzyj teraz”, którą BDNF może wysłać.

Kiedy zablokowali receptory BDNF, które inicjują wiadomość „umrzyj teraz”, naukowcy odkryli, że komórki striatum myszy z chorobą Huntingtona stały się bardziej elastyczne, wyglądając bardziej jak komórki normalnych myszy.

Czy to dobra, czy zła wiadomość?

Raport Surmeira i jego zespołu może na pierwszy rzut oka wydawać się mylący. Gdy zaczęli badać BDNF, spodziewali się znaleźć specyficzny typ dysfunkcji, a w rzeczywistości znaleźli coś zupełnie innego.

Ale to w rzeczywistości duży postęp, ponieważ pomaga nam zrozumieć w znacznie drobniejszych szczegółach, co dzieje się z BDNF u tych myszy HD. Przyszłe badania wyjaśnią, dlaczego różne typy myszy HD dostarczyły różnych wyników, co prawdopodobnie pomoże naukowcom lepiej zrozumieć rolę BDNF w HD.

Najbardziej ekscytujące jest to, że badanie dostarczyło nowego celu dla rozwoju leków na chorobę Huntingtona. Zamiast próbować zwiększyć ilość BDNF w mózgu, naukowcy mogą być w stanie po prostu zablokować specyficzny receptor BDNF, który mówi komórkom „umrzyj teraz”. Ponieważ sygnalizacja BDNF przez kanał „pozostań przy życiu” nadal miała miejsce, możemy przewidywać, że tego rodzaju leczenie poprawiłoby stan myszy z chorobą Huntingtona. Oczekujcie więcej ekscytujących badań nad BDNF w przyszłości.

Dowiedz się więcej

• Link do oryginalnej publikacji Surmeira i współpracowników (pełny artykuł wymaga płatności lub subskrypcji)