’Białka strażnicze’ ujawniają zaskakujące powiązania między chorobą Huntingtona a innymi zaburzeniami mózgu

Białka wiążące DNA/RNA, wyrafinowany typ białek, które 'strzegą’ genetycznych instrukcji kierujących komórkami mózgu, są znane jako ważne w chorobach takich jak Alzheimer czy choroba neuronu ruchowego. Nowe badania sugerują, że te białka mogą być kluczowymi graczami – i prowadzić do nowych opcji leczenia – również w chorobie Huntingtona.

Znajomy temat: śmierć przez białko

Ludzie są urodzonymi recyklerami – i nie chodzi tylko o rzeczy, które wrzucamy do tych ekologicznych pojemników. Przetwarzamy pomysły, jak przerabianie Hamleta na Króla Lwa, czy Romea i Julii na West Side Story.

Co ciekawe, naukowcy odkrywają teraz, że nasze ciała robią dokładnie to samo – szczególnie jeśli chodzi o choroby mózgu. W ostatnich latach stało się coraz bardziej jasne, że komórki mózgowe mają tylko kilka głównych sposobów chorowania i umierania – oraz reagowania na złe samopoczucie. Co więcej, wydaje się, że te sposoby są ponownie wykorzystywane i przetwarzane w wielu różnych chorobach mózgu.

Jednym z najczęstszych sposobów, w jaki neuron może zachorować, jest związany z białkami, molekularnymi maszynami komórki. Białka robią wszystko, od zarządzania energią po utrzymywanie kształtu komórki. W wielu chorobach mózgu białka psują się i przestają prawidłowo wykonywać swoje zadania. Jeśli zadanie, które wykonywało białko, było ważne – lub jeśli uszkodzone białko przeszkadza innym białkom w wykonywaniu ich własnych zadań – wtedy neurony mogą chorować i umierać.

Na pierwszy rzut oka rozwiązanie tego problemu wydaje się jasne: napraw uszkodzone białko, aby mogło ponownie wykonywać swoją pracę. Chyba że pracujesz nad schorzeniem takim jak choroba Huntingtona, gdzie dokładna przyczyna genetyczna jest znana we wszystkich przypadkach, to może być zaskakująco trudne. Przeciętna komórka mózgowa ma wiele tysięcy różnych białek, więc zidentyfikowanie tego, które wymaga naprawy w konkretnej chorobie, może być trudnym problemem.

Białka wiążące DNA/RNA: psy stróżujące DNA

Nowe badania przeprowadzone przez grupę kanadyjskich naukowców, próbujących zrozumieć, co idzie nie tak w chorobie Huntingtona, podkreśliły znaczenie specjalnego typu białka, zwanego 'białkiem wiążącym DNA/RNA’. Co więcej, te badania ujawniły intrygujące nowe powiązania między chorobą Huntingtona a innymi chorobami mózgu.

Normalnie białka wiążące DNA/RNA działają jak pies stróżujący, chroniąc instrukcje genetyczne komórki mózgowej. Łącząc się z określonymi komunikatami genetycznymi, białka wiążące DNA/RNA mogą kontrolować, jakie instrukcje komórki mózgowe przekazują swoim innym białkowym pracownikom. Oznacza to, że białka wiążące DNA/RNA są niezwykle ważne, ponieważ mogą łatwo wpływać na to, co dzieje się wewnątrz komórki mózgowej.

Ważnym punktem dotyczącym białek wiążących DNA/RNA jest to, że zwykle znajdują się one tylko w jądrze (tj. centrum dowodzenia) komórki, gdzie mają łatwy dostęp do instrukcji genetycznych, których mają strzec. Jednak w chorobie Huntingtona i innych chorobach mózgu, białka wiążące DNA/RNA uciekają z granic jądra i swobodnie przemieszczają się po reszcie komórki.

Możemy myśleć o tej 'ucieczce’ podobnie jak o sytuacji, gdy pies stróżujący twojego sąsiada, Rex, ucieka ze swojego podwórka: gdy Rex nie jest już ograniczony do miejsca, w którym powinien być, biega jak szalony i terroryzuje okolicę. Aby przywrócić normalność w sąsiedztwie, twój sąsiad musi złapać Rexa lub zapobiec jego wydostaniu się w pierwszej kolejności.

W dokładnie taki sam sposób, niektórzy badacze choroby Huntingtona uważają, że zapobieganie ucieczce białek wiążących DNA/RNA z jądra i swobodnemu przemieszczaniu się po reszcie komórki mogłoby powstrzymać obumieranie komórek mózgowych w chorobie Huntingtona.

Jak przetestować ten pomysł w laboratorium?

Aby przetestować tę ideę, naukowcy pod kierownictwem dr J. Alexa Parkera z Uniwersytetu w Montrealu, Quebec, stworzyli zwierzęta laboratoryjne modelujące pewne aspekty choroby Huntingtona. Genetycznie zmodyfikowali robaki i myszy, aby dać im wydłużony gen huntingtyny, wspólny dla każdego pacjenta z chorobą Huntingtona. Te zwierzęta rozwijają nieprawidłowości komórkowe i behawioralne, takie jak wysoki poziom śmierci komórek mózgowych i zmieniona wrażliwość na dotyk, które naukowcy uważają za naśladujące aspekty ludzkiej choroby.

Zespół Parkera następnie wykorzystał te zwierzęta, aby sprawdzić, czy ingerencja w dwa konkretne białka wiążące DNA/RNA mogłaby zapobiec tym nieprawidłowościom komórkowym i behawioralnym. Nazwy tych dwóch białek (TDP43 i FUS) nie są szczególnie ważne; ważne jest to, że wiadomo, iż te białka uciekają z jądra w ludzkiej chorobie Huntingtona.

TDP43 i FUS zostały częściowo wybrane do tego badania, ponieważ niedawno odkryto, że są zaangażowane w dwie inne choroby mózgu – otępienie czołowo-skroniowe i chorobę neuronu ruchowego (znaną również jako choroba Lou Gehriga i ALS).

Co odkryli?

Zaczynając od robaków, naukowcy najpierw ingerowali w dwa białka wiążące DNA/RNA, zastępując normalne białka innymi wersjami, które nie są funkcjonalne. W naszej analogii do psa stróżującego, byłoby to jak zastąpienie Rexa miniaturowym pudlem. Nawet jeśli pudel ucieknie, prawdopodobnie nie spowoduje spustoszenia w sąsiedztwie.

Odkryli, że ta zamiana białek zapobiegała nieprawidłowościom, które normalnie występowały u robaków z chorobą Huntingtona, mimo że zmutowane białko huntingtyny nadal było obecne. To sugeruje, że do powstania uszkodzeń potrzebna jest jakaś interakcja między zmutowaną huntingtyną a normalnymi białkami wiążącymi DNA/RNA.

Aby dostarczyć więcej dowodów na to, że ingerencja w białka wiążące DNA/RNA mogłaby być pomocna w chorobie Huntingtona, naukowcy następnie zwrócili się do myszy modelujących chorobę Huntingtona. W komórkach mózgowych tych myszy użyli fajnej techniki, aby całkowicie pozbyć się dwóch białek wiążących DNA/RNA. W skrócie, naukowcy zapobiegli produkcji tych białek – co teoretycznie oznacza, że nie mogły być one obecne, aby robić złe rzeczy w komórkach mózgowych myszy.

W naszej analogii do psa stróżującego, byłoby to równoważne wysterylizowaniu ojca Rexa, aby Rex nigdy nie mógł się urodzić. Pies, który nie istnieje, nie może terroryzować sąsiedztwa.

Co ekscytujące, naukowcy odkryli, że zapobieganie produkcji tych białek zapobiegało obumieraniu komórek mózgowych myszy z powodu ich wydłużonego genu huntingtyny.

Na podstawie tych eksperymentów badacze doszli do wniosku, że dwa badane przez nich białka wiążące DNA/RNA mogą być zaangażowane w chorobę Huntingtona. Ponadto zasugerowali, że ingerencja w te białka mogłaby zapewnić nowe możliwości terapeutyczne w leczeniu choroby Huntingtona.

Więc co to oznacza dla choroby Huntingtona?

To ekscytująca wiadomość, że ingerencja w dwa konkretne białka wiążące DNA/RNA poprawia modele choroby Huntingtona. Te odkrycia pomagają nam zrozumieć, jak choroba Huntingtona prowadzi do śmierci komórek mózgowych – co potencjalnie mogłoby prowadzić do opracowania nowych terapii tak pilnie potrzebnych społeczności dotkniętej chorobą Huntingtona.

A ponieważ dwa białka wiążące DNA/RNA, które badali naukowcy, są również ważne w otępieniu czołowo-skroniowym i ALS, te badania tworzą nowe powiązanie między chorobą Huntingtona a tymi innymi zaburzeniami mózgu. Mimo że te inne choroby są obecnie równie nieuleczalne jak choroba Huntingtona, to powiązanie oznacza, że naukowcy mogą wykorzystać część badań przeprowadzonych w kontekście innych chorób, aby szybciej odkryć, co idzie nie tak z tymi białkami w chorobie Huntingtona.

I działa to w obie strony – choroba Huntingtona, w której znana jest przyczyna genetyczna, może teraz być wykorzystywana jako model do badania funkcjonowania tych białek wiążących DNA/RNA w sposób, który mógłby pomóc naukowcom zrozumieć inne choroby.

Oczywiście, ważne jest, aby pamiętać, że wszelkie wczesne wyniki naukowe należy traktować z przymrużeniem oka. Po pierwsze, badacze studiowali tu zwierzęce modele choroby Huntingtona (nie ludzi), więc jest jeszcze wiele do zrobienia, aby wykazać, że te same białka są ważne u ludzi. Po drugie, nawet jeśli białka wiążące DNA/RNA odgrywają ważną rolę w ludzkiej chorobie Huntingtona, leki celujące w te białka wymagają dużo czasu i zasobów do opracowania i są więc nadal dalekie od bycia realnymi opcjami w klinice.

Niemniej jednak, te odkrycia reprezentują nową linię badań – i ekscytującą okazję dla badaczy z różnych obszarów chorób do wzajemnej pomocy – w naszych wysiłkach, aby dowiedzieć się, jak choroba Huntingtona uszkadza neurony i zidentyfikować nowe cele terapeutyczne.

Dowiedz się więcej

• Artykuł Tauffenbergera i współpracowników w Human Molecular Genetics (otwarty dostęp)