Ekscytujące postępy w dziedzinie 'indukowanych’ komórek macierzystych

Komórki macierzyste są źródłem wielkiej nadziei dla pacjentów cierpiących na choroby spowodowane obumieraniem komórek w organizmie – jak choroba Huntingtona. Jednak diabeł tkwi w szczegółach, a faktyczne wykorzystanie tych potężnych komórek do pomocy pacjentom z HD jest złożonym problemem. Teraz dwa nowe badania rozwinęły komórki macierzyste jako narzędzie dla naukowców i udowodniły, że możliwe jest – w komórkach w laboratorium – skorygowanie mutacji powodującej HD.

Przypomnienie o komórkach macierzystych

Każdy człowiek zaczyna się od pojedynczej zapłodnionej komórki jajowej, która wielokrotnie się dzieli, tworząc około 50 bilionów komórek znajdujących się w dorosłym organizmie. Każda komórka ma swoje własne właściwości – komórki mięśniowe funkcjonują zupełnie inaczej niż komórki skóry i tak dalej. Szczególne właściwości każdego typu komórek określają, jakie funkcje dana komórka może pełnić.

Przez wiele lat naukowcy wierzyli, że tylko bardzo szczególny typ komórek – zwany komórkami macierzystymi – był zdolny do podziału i tworzenia różnych typów komórek w naszych ciałach. Najbardziej oczywistym źródłem tych komórek były wczesne zarodki, gdzie normalnie się znajdują. Chociaż te ’embrionalne komórki macierzyste’ były niezwykle potężne – pozwalając naukowcom hodować nowe komórki, takie jak komórki mózgu w laboratorium – ich wykorzystanie było etycznie i prawnie trudne, ponieważ wymagało zniszczenia zarodków.

W 2006 roku wszystko, co wiemy o komórkach macierzystych, uległo zmianie, gdy Shinya Yamanaka odkrył możliwość 'przeprogramowania’ dowolnej komórki dorosłego organizmu w komórkę macierzystą. Nagle nie było potrzeby niszczenia zarodków, aby stworzyć komórki macierzyste – mogliśmy po prostu pobrać mały fragment skóry i przeprogramować znajdujące się w niej komórki, aby stały się komórkami macierzystymi. Naukowcy stali się całkiem dobrzy w hodowaniu neuronów, komórek mięśniowych i innych krytycznych typów komórek, które są uszkodzone w różnych chorobach, z komórek macierzystych, gdy już je mają.

Te przeprogramowane komórki nazywane są indukowanymi pluripotencjalnymi komórkami macierzystymi lub komórkami iPS.

Nasz przewodnik po komórkach macierzystych wcześniej omawiał ekscytację i trudności związane z badaniami nad komórkami macierzystymi w chorobie Huntingtona.

Komórki macierzyste od pacjentów z HD

W artykule opublikowanym niedawno w czasopiśmie o nieco dziwnej nazwie 'Cell Stem Cell’, grupa naukowców stworzyła i badała zestaw tych indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych od pacjentów z chorobą Huntingtona. Badacze byli ciekawi, czy komórki macierzyste od pacjentów z HD będą zachowywać się inaczej niż te od osób, które nie mają mutacji.

Grupa naukowców przyjrzała się temu, jak komórki zachowują się w laboratorium. Kilka dekad pracy sugerowało, że komórki od pacjentów z HD są nieprawidłowe, ale nikt nigdy wcześniej nie był w stanie badać komórek macierzystych na tym poziomie szczegółowości, ponieważ były one tak trudne do uzyskania.

Okazuje się, że nowe linie komórek macierzystych stworzone od pacjentów z chorobą Huntingtona rzeczywiście zachowują się inaczej niż komórki macierzyste stworzone od osób bez HD. Główne różnice dotyczyły tego, jak komórki włączały i wyłączały geny oraz jak produkowały energię.

Te komórkowe objawy w dużej mierze odpowiadają obserwacjom, jakie naukowcy poczynili w innych typach komórek z mutacją choroby Huntingtona, sugerując, że te nowe komórki macierzyste będą naprawdę użytecznym narzędziem do zrozumienia, jak mutacja zmienia funkcjonowanie komórek, prowadząc ostatecznie do ich przedwczesnej śmierci w HD.

Jaki jest cel tego? Czego pacjenci z chorobą Huntingtona mogą oczekiwać od tych nowych linii komórkowych? Najważniejszym wkładem komórek macierzystych od pacjentów z HD jest zapewnienie modelu dla naukowców badających chorobę.

Wyobraź sobie, że jesteś firmą farmaceutyczną, która wierzy, że twój nowy lek pomoże komórkom radzić sobie z mutacją choroby Huntingtona i pozostać zdrowymi dłużej. Teraz, dzięki tym nowym komórkom macierzystym, możesz testować swój lek na komórkach mózgowych stworzonych od rzeczywistych pacjentów z HD, zamiast na komórkach myszy czy robaka. Miejmy nadzieję, że zapewni to znacznie dokładniejsze wyniki – i pomoże nam testować na ludziach tylko naprawdę skuteczne leki.

Wymiana komórek?

Marzeniem wielu badaczy i osób żyjących z chorobą Huntingtona jest to, że pewnego dnia będziemy mogli zastąpić utracone komórki nowymi – pozwalając nam zatrzymać, a może nawet odwrócić objawy chorób zwyrodnieniowych.

Hodowanie nowych komórek w celu zastąpienia tych utraconych w chorobie jest znane jako terapia wymiany komórek i jest jednym z powodów całego podekscytowania wokół komórek macierzystych. Niektórzy badacze uważają, że przeszczepienie komórek macierzystych do uszkodzonych części mózgu pacjentów z HD mogłoby zastąpić te komórki, które obumierają w trakcie choroby.

Przed terapią zastępowania komórek trzeba będzie pokonać poważne wyzwania naukowe. Po pierwsze, jakie komórki powinniśmy umieścić w mózgach ludzi? Oczywiście, chcielibyśmy zastąpić umierające komórki mózgu większą ilością komórek mózgowych, a nie komórkami skóry czy mięśni. Więc skąd mamy wziąć więcej komórek mózgowych i jak upewnić się, że są one genetycznie 'dopasowane’ do pacjenta?

Tu właśnie wkraczają te nowe 'indukowane’ komórki macierzyste; po raz pierwszy moglibyśmy teoretycznie pobrać próbkę skóry od pacjenta z HD, przeprogramować komórki, aby stały się komórkami macierzystymi lub neuronami, i wstrzyknąć te komórki macierzyste do mózgu pacjenta. Gdyby to zadziałało, byłoby to fantastyczne rozwiązanie, ponieważ komórki byłyby dokładnym genetycznym odpowiednikiem pacjenta.

Niedawne eksperymenty na szczurach sugerują, że komórki macierzyste wstrzyknięte w ten sposób mogą tworzyć nowe komórki mózgowe, które wydają się integrować z mózgiem i pomagać szczurom w powrocie do zdrowia po uszkodzeniu mózgu.

Korygowanie mutacji HD

Uważni czytelnicy mogli zauważyć problem – mutacja powodująca HD znajduje się w każdej komórce naszego ciała, w tym w komórkach skóry i wszelkich komórkach macierzystych, które z nich tworzymy. Więc nawet jeśli skutecznie poradzimy sobie z technicznymi wyzwaniami dostarczania komórek macierzystych do mózgu, wciąż mamy do czynienia z nowymi neuronami, które mają tę samą mutację, która powoduje HD!

Idealnym rozwiązaniem tego problemu byłoby, gdybyśmy mogli 'naprawić’ komórki macierzyste od pacjentów z HD, usuwając mutację powodującą HD, podczas gdy komórki rosną w naczyniu. Istnieją bardzo nowe techniki, które pozwalają na zrobienie właśnie tego – wcześniej opisywaliśmy jedną z technologii, zwaną nukleazami palców cynkowych. Ale te technologie są nowe i prawdopodobnie wiele lat dzieli nas od ich zastosowania u pacjentów z HD.

Grupa naukowców pod kierownictwem Lisy Ellerby z Buck Institute for Research on Aging rozważyła inne podejście do tego problemu. Dokonywanie precyzyjnych zmian w genach komórek macierzystych rosnących w naczyniu jest znacznie, znacznie łatwiejsze niż zmiana DNA żyjących ludzi. W rzeczywistości proces ten jest rutynowo używany do tworzenia genetycznie zmodyfikowanych myszy używanych do badań biologii i medycyny w laboratoriach na całym świecie.

Grupa Ellerby przeprowadziła bardzo prosty eksperyment – dała komórkom macierzystym od pacjenta z chorobą Huntingtona trochę dodatkowego DNA, które mówiło im, jak wytwarzać normalny, a nie zmutowany gen HD.

Wydajność tej procedury jest niezwykle niska: z 5 milionów traktowanych komórek tylko 2 komórki wykorzystały dodatkowe DNA do dokonania odpowiedniej korekty. Ale dzięki użyciu świecącego markera do oznaczenia tych komórek, które faktycznie dokonały korekty, mogły one zostać wyizolowane i hodowane.

Ten prosty genetyczny trik umożliwił Ellerby i jej grupie dokonanie niesamowitego zestawu porównań. Mogli zadawać pytania typu: jaka jest różnica między komórką z mutacją HD, a dokładnie tą samą komórką z poprawioną mutacją? Jej zespół, podobnie jak konsorcjum komórek macierzystych, sięgnął po dekady pracy nad HD w komórkach i badał, co się dzieje z komórkami HD, które zostały 'naprawione’. Ta analiza ujawniła, że niektóre nieprawidłowości w komórkach HD można skorygować poprzez naprawę mutacji HD.

Problem rozwiązany?

To dostarcza ważnych informacji naukowcom badającym chorobę Huntingtona. Ale może być równie ważne dla rozwiązania problemu leczenia: jak sprawić, by nowe komórki nadawały się do zastąpienia utraconych komórek w HD?

Wracając teraz do tego problemu, widzimy, że teoretycznie możliwe jest przeprogramowanie komórek skóry od pacjenta z HD w komórki macierzyste. Te komórki macierzyste mogłyby następnie zostać genetycznie 'poprawione’, usuwając mutację powodującą HD z ich genomu. Implantacja tych genetycznie zmodyfikowanych komórek pozwoliłaby, w teorii, na wzrost nowych neuronów w mózgu pacjenta, wolnych od mutacji HD.

Tu w HDBuzz cieszymy się z szybkości tych postępów w dziedzinie komórek macierzystych i możliwości leczenia HD. Ale uważamy też, że przekształcenie tych niezwykłych odkryć w terapie HD będzie nadal bardzo długim i trudnym procesem – w rzeczywistości znacznie trudniejszym niż opracowanie tradycyjnego leku.

Dostarczanie genetycznie zmodyfikowanych komórek do mózgu żywych pacjentów jest bardzo ryzykowne i będzie musiało być podejmowane z wielką ostrożnością. Prawdopodobnie potrzeba jeszcze wielu lat coraz bardziej zaawansowanych prób laboratoryjnych, zanim ta metoda leczenia zostanie zastosowana na dużą skalę u ludzi.

Jednak w znacznie krótszym czasie te ważne postępy w komórkach iPS prawdopodobnie staną się bardzo użytecznymi narzędziami do zrozumienia choroby Huntingtona i usprawnienia procesu rozwoju leków. Tymczasem komórki macierzyste jako metody leczenia powoli posuwają się naprzód w procesie rozwoju terapii dla HD. Podczas gdy inne metody leczenia o krótszym czasie realizacji przechodzą próby, kluczowe jest rozpoczęcie rozwoju tych długoterminowych, ale niezwykle obiecujących technologii.

Dowiedz się więcej

• Oryginalna publikacja Konsorcjum HD iPSC w Cell Stem Cell (pełny artykuł wymaga opłaty lub subskrypcji)
• Oryginalna publikacja An, Ellerby i współpracowników w Cell Stem Cell na temat korekty defektu genetycznego w komórkach macierzystych HD (pełny artykuł wymaga opłaty lub subskrypcji)
• Nasz przegląd dziedziny komórek macierzystych dla pacjentów z HD
• Nukleazy palców cynkowych – jedna z możliwych metod korygowania mutacji DNA
• Neurony z komórek macierzystych: tworzenie właściwych połączeń