Lek na fałdowanie białek pomaga myszom z HD… przez pewien czas
Lek aktywujący starożytny mechanizm obronny komórek spowalnia HD u myszy – ale dlaczego korzyści nie były trwałe?
Uwaga: Tłumaczenie automatyczne – możliwość wystąpienia błędów
W celu jak najszybszego rozpowszechnienia informacji o badaniach nad HD i aktualizacjach badań do jak największej liczby osób, niniejszy artykuł został automatycznie przetłumaczony przez sztuczną inteligencję i nie został jeszcze sprawdzony przez ludzkiego redaktora. Chociaż staramy się dostarczać dokładne i przystępne informacje, tłumaczenia AI mogą zawierać błędy gramatyczne, błędne interpretacje lub niejasne sformułowania.Aby uzyskać najbardziej wiarygodne informacje, zapoznaj się z oryginalną wersją angielską lub sprawdź później, aby uzyskać w pełni edytowane przez człowieka tłumaczenie. Jeśli zauważysz istotne problemy lub jeśli jesteś rodzimym użytkownikiem tego języka i chciałbyś pomóc w poprawie dokładnych tłumaczeń, skontaktuj się z nami pod adresem editors@hdbuzz.net.
Odpowiedź na szok cieplny to strategia obronna, która pomaga białkom zachować właściwy kształt w warunkach stresu. Brytyjscy naukowcy wykazali, że aktywacja odpowiedzi na szok cieplny jest korzystna dla myszy z HD – ale korzyść nie była trwała, ponieważ została osłabiona przez inne efekty mutacji HD. Teraz pracują nad sposobami przedłużenia tego efektu.
Fałdowanie białek i białka opiekuńcze
Wyobraź sobie, że masz sto koszul, które chcesz starannie złożyć. Jeśli wyrzucisz je wszystkie w powietrze, możesz być pewien, że żadna z koszul nie będzie wyglądać tak, jak byś chciał. Ale jeśli złożysz koszulę samodzielnie i włożysz ją do szuflady, pozostanie starannie złożona.
Fałdowanie działa tak samo w przypadku białek – molekularnych maszyn wykonujących specjalistyczne zadania w komórkach. Gdy białko jest wytwarzane, przypomina sznur koralików. Dopiero gdy ten sznur się zgniata i zwija w określony kształt, białko zaczyna być użyteczne.
Dla białka kształt jest wszystkim. To właśnie kształt białka określa, co może, a czego nie może zrobić. Nawet najmniejsze zmiany w kształcie białka mogą uniemożliwić mu wykonanie zadania, do którego jest przeznaczone.
Ale podobnie jak te koszule, białka nie przyjmują automatycznie właściwego kształtu. Komórki mają sieć maszyn zwanych
Trochę jak robot-matka, który krąży po twojej sypialni, starannie składając wszystkie twoje koszule.
Fałdowanie w chorobie Huntingtona
Jedną z uderzających rzeczy, które widać pod mikroskopem w mózgu dotkniętym chorobą Huntingtona, są skupiska białek zwane agregatami. Te skupiska są zbudowane z kilku białek, w tym zmutowanego białka huntingtyny, które powoduje chorobę. Agregaty dostarczają dowodów na to, że w HD występuje poważny problem z fałdowaniem białek.
Problem z fałdowaniem białek w HD nie ogranicza się jednak do zmutowanej huntingtyny. Zmutowana huntingtyna powoduje powszechny chaos, zakłócając fałdowanie innych białek, a nawet wyłączając białka opiekuńcze, których zadaniem jest ochrona białek.
W rezultacie komórki z mutacją choroby Huntingtona mają rozległe problemy z fałdowaniem białek, które sprawiają, że są mniej zdrowe.
Wzmacnianie armii białek opiekuńczych
Naturalnie, badacze choroby Huntingtona zastanawiali się, czy możliwe byłoby wzmocnienie armii białek opiekuńczych, które chronią białka przed problemami z fałdowaniem.
Badania na komórkach hodowanych w laboratorium i na muszkach owocowych sugerowały, że jest to możliwe. Wykazano, że manipulacje genetyczne i eksperymenty z lekami aktywującymi białka opiekuńcze poprawiają zdrowie komórek w tych modelowych systemach.
„Nawet jeśli efekt nie był trwały, wczesny sukces stanowi uchylenie drzwi, które wcześniej były całkowicie zamknięte”
Kolejnym krokiem jest próba zwiększenia funkcji białek opiekuńczych u ssaków, z bardziej złożonym mózgiem. Właśnie to zrobił zespół prof. Gill Bates z King’s College London, a wyniki zostały właśnie opublikowane w Journal of Clinical Investigation.
Odpowiedź na szok cieplny
Zamiast skupiać się na jednym białku opiekuńczym, zespół Batesa uznał, że ponieważ choroba Huntingtona powoduje rozległe problemy z fałdowaniem, skuteczne mogłoby być podejście aktywujące wiele białek opiekuńczych.
W rzeczywistości nasze komórki są wyposażone w specjalny 'tryb obronny’, w który mogą wejść, gdy są zagrożone. Nazywa się to odpowiedzią na szok cieplny, ponieważ zostało po raz pierwszy odkryte w komórkach wystawionych na nadmierne ciepło. Ale stres lub zagrożenie różnego rodzaju może aktywować odpowiedź na szok cieplny. Gdy jest aktywowana, włączane są geny, które informują komórkę o produkcji większej ilości kilku białek opiekuńczych, które pomagają stabilizować i naprawiać białka.
Główną kontrolę nad odpowiedzią na szok cieplny sprawuje HSF1. HSF1 jest
Zadziałało… na początku
Zespół Batesa użył leku o nazwie HSP990 do wywołania HSF1 i aktywacji odpowiedzi na szok cieplny u myszy modelowych HD.
Początkowo wyniki były dość zachęcające. Kontrola ruchu u myszy z HD stopniowo się pogarsza w porównaniu z myszami, które nie mają nieprawidłowego genu HD. Po czterech tygodniach przyjmowania leku, leczone myszy z HD wciąż były w gorszym stanie niż zdrowe myszy, ale poruszały się lepiej niż myszy z HD, które nie otrzymały leku.
Pomiary poziomów zmutowanej huntingtyny i białek opiekuńczych w mózgach leczonych myszy również wykazały wszystkie właściwe rzeczy – białka opiekuńcze zostały aktywowane i było mniej zmutowanej huntingtyny uwięzionej w komórkach.
Później jednak efekty leku wydawały się słabnąć, mimo że myszy nadal go otrzymywały. Po ośmiu tygodniach leczenia myszy otrzymujące lek nie radziły sobie już lepiej niż nieleczone.
Dlaczego lek przestał działać?
Odkrycie, że korzyści z leku zanikły, było oczywiście rozczarowujące – ale fakt, że lek początkowo spowolnił postęp objawów, był zdecydowanie lepszy niż nic.
Nauka się nie poddaje – każde niepowodzenie lub nieoczekiwany wynik ujawnia nowe informacje, których badacze mogą użyć do poznania więcej i opracowania nowych podejść.
Zespół Batesa zaczął więc próbować zrozumieć, dlaczego lek przestał działać. A to, co odkryli, dało nam nowe spojrzenie na to, jak choroba Huntingtona powoduje uszkodzenia wewnątrz komórek.
Badacze bardzo dokładnie przyjrzeli się związkowi między lekiem (HSP990), głównym przełącznikiem odpowiedzi na szok cieplny (HSF1), poziomami białek opiekuńczych i DNA w komórkach.
Odkryli, że w komórkach z mutacją HD zaszły zmiany chemiczne, które utrudniały HSF1 łączenie się z DNA w celu aktywacji odpowiedzi na szok cieplny.
Innymi słowy, mutacja HD nie tylko powoduje problemy z białkami opiekuńczymi i fałdowaniem białek – sprawia również, że komórki są mniej zdolne do aktywacji swoich mechanizmów obronnych. To wyjaśnia, dlaczego lek – który próbował wywołać odpowiedź na szok cieplny – stopniowo stawał się mniej skuteczny w pomaganiu myszom.
Co dalej?
Bates opisuje początkowe zachęcające wyniki leku wzmacniającego białka opiekuńcze jako „główny dowód koncepcji”, że aktywacja odpowiedzi na szok cieplny może być korzystna w HD – i jesteśmy skłonni się z tym zgodzić. Nawet jeśli efekt nie był trwały, ten wczesny sukces stanowi uchylenie drzwi, które wcześniej były całkowicie zamknięte.
Jednym z wniosków wyciągniętych z tej pracy jest to, że skutki mutacji choroby Huntingtona są tak rozległe, że jeśli leczenie zostanie rozpoczęte zbyt późno, może być zbyt wiele uszkodzeń, aby pojedynczy lek mógł pomóc.
Prawdopodobnie nie mamy wystarczającej ilości informacji, aby wyciągnąć taki wniosek – chociaż większość badaczy HD zgodziłaby się, że wczesne leczenie prawdopodobnie będzie najlepsze, gdy będziemy mieć skuteczne leki.
Do tego czasu kilka zespołów naukowców współpracuje, aby odkryć sposoby, w jakie mutacja HD powoduje problemy z fałdowaniem białek i białkami opiekuńczymi – oraz opracowuje i testuje lepsze leki, aby pomóc komórkom pozostać zdrowymi przez dłuższy czas.
Dowiedz się więcej
Źródła i odnośniki
Więcej informacji o naszej polityce ujawniania informacji znajdziesz w naszym FAQ…
