Konferencja terapii choroby Huntingtona 2018 – dzień 1

Jeff i Ed relacjonują z konferencji terapii choroby Huntingtona – największego corocznego zgromadzenia badaczy HD. Tegoroczna konferencja jest większa i bardziej ekscytująca niż kiedykolwiek.

Wtorek rano – połączenia mózgowe

Dzień dobry z pierwszego dnia konferencji HD Therapeutics 2018 w słonecznym Palm Springs!

Rui Costa z Uniwersytetu Columbia otwiera sesję dyskusją na temat obwodów mózgowych, które dysfunkcjonują we wczesnym stadium HD – nazywanych „jądrami podstawy”. Te obszary pomagają mózgowi wybierać, które ruchy wykonać.

Phillip Star z UCSF to neurochirurg zainteresowany HD. Przegląda historię stosowania terapeutycznej chirurgii mózgu w HD, która była dość ograniczona. Starr przedstawia publiczności nowo opracowane urządzenia, które pozwalają badaczom rejestrować aktywność mózgu od ludzkich ochotników przez miesiące, a nawet lata. Naprawdę fajne! Starr to jeden z nielicznych badaczy, którzy rejestrowali aktywność komórek mózgowych u pacjentów z HD. U pacjentów z chorobą Parkinsona zespół Starra rejestruje z dwóch różnych miejsc w obwodach kontrolujących ruch. Zidentyfikowali wzorce aktywności mózgu, które występują, gdy pacjenci doświadczają określonych objawów. Starr proponuje, że podobne nagrania u pacjentów z HD mogą pomóc nam zrozumieć zarówno objawy ruchowe, jak i nieruchowe HD.

Henry Yin z Duke również bada obwody mózgowe kontrolujące ruch, używając myszy. Potrafi bezprzewodowo rejestrować aktywność mózgu i porównywać ją z nagraniami wideo zachowania zwierzęcia. Laboratorium Yina zbudowało bardzo szczegółową mapę obwodów mózgowych kontrolujących kierunek i prędkość ruchów. Ponieważ problemy z ruchem stanowią tak dużą część HD, Yin rozpoczął badania modeli myszy HD. Yin stwierdza, że myszy HD mają znacznie bardziej zmienne ruchy niż normalne myszy – i mają trudności z dokładnym dosięganiem celów.

Baljit Khakh z UCLA bada rodzaj komórek mózgowych zwanych „astrocytami”. Te komórki stanowią prawie połowę mózgu, ale są słabo zrozumiane. Laboratorium Khakha koncentruje się na zrozumieniu astrocytów i ich dysfunkcji w chorobach mózgu. Laboratorium Khakha opracowało nowe narzędzie, które pozwala im izolować astrocyty z nienaruszonych mózgów i badać zmiany, które zachodzą w modelach myszy z HD podczas starzenia się.

Następnie Marielle Delnomdedieu aktualizuje nas na temat 5,5-letniego programu Pfizera badającego substancję sygnalizacyjną mózgu zwaną PDE10A w celu leczenia HD. Program PDE10A zakończył się badaniem o nazwie Amaryllis. Próba była negatywna – lek nie poprawił ogólnie objawów HD – ale jak mówiliśmy wtedy, to był dobry pomysł, starannie przetestowany i wiele się nauczyliśmy. 270 pacjentów z HD w 6 krajach testowało lek blokujący PDE10A firmy Pfizer, PF-02545920 (chwytliwa nazwa!). Rekrutacja do badania była szybka i efektywna – świetna robota, społeczności HD! Niestety, lek nie poprawił funkcji ruchowych ani poznawczych, ale Pfizer przeanalizował teraz górę danych z całego badania. W badaniu mierzono wiele aspektów HD. Lek był dość bezpieczny i dobrze tolerowany. U niektórych osób ruchy mimowolne się pogorszyły, a niektórzy czuli się senni, ale wydaje się, że efekty uboczne ustępowały z czasem. Pacjenci w badaniu Amaryllis zostali wszyscy zaproszeni do kontynuowania przyjmowania leku w badaniu rozszerzonym „open label” – open label oznacza, że pacjenci wiedzieli, że na pewno otrzymują lek. Nie było zmian w miarach funkcjonalnych używanych w badaniu – ocenach tego, ile osoba może zrobić w swoim codziennym życiu. Patrząc szczegółowo na dane poznawcze, pojawiła się sugestia, że wydajność poprawiła się na kilka tygodni, ale potem wróciła do stanu sprzed badania. Musimy jednak uważać, aby nie nadinterpretować – to interesująca obserwacja, która może pomóc nam zrozumieć lek i mózg. W kilku skomputeryzowanych pomiarach funkcji ruchowych (zwanych testami q-motor), ponownie pojawiła się sugestia krótkotrwałej poprawy, która zanikła. Dla nas to sugeruje, że lek może stymulować właściwą część mózgu, ale HD to naprawdę twardy orzech do zgryzienia.

Wtorek po południu – komórki macierzyste

Popołudniowe sesje naukowe dotyczą komórek macierzystych i medycyny regeneracyjnej.

Clive Svendsen z Cedars Sinai przedstawia pracę Konsorcjum HD iPSC – grupy naukowców pracujących nad przekształcaniem komórek skóry w komórki mózgowe. IPSC oznacza indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste. Oznacza to komórki z ciała, które można oszukać, aby myślały, że są w zarodku i mogą rozwijać się w dowolny organ, taki jak komórki mięśniowe lub mózgowe. Svendsen używa metod „mózgu na chipie”, aby wykorzystać te iPSC do badania HD. Małe grudki neuronów rosnące na maleńkich przestrzeniach na mikrochipie, który może kontrolować ich wzrost i mierzyć ich reakcje. Takie techniki pozwalają na bardziej złożone eksperymenty, które modelują prawdziwe mózgi dokładniej niż gdyby po prostu wrzucić komórki macierzyste do szalki Petriego. Chip-mózgi Svendsena mają wiele typów komórek i naczyń krwionośnych jak prawdziwy mózg. Można również zobaczyć, jak mózgi na chipie z HD reagują na leki. To są komórki macierzyste do modelowania choroby Huntingtona. A co z leczeniem HD za pomocą komórek macierzystych? Zastępowanie utraconych neuronów nowymi, zdrowymi? Kilku pacjentów otrzymało przeszczep komórek macierzystych wiele lat temu i nastąpiła krótka poprawa, ale ostatecznie przeszczepione komórki umarły. Teraz skupiamy się na lepszym hodowaniu komórek i przekształcaniu ich w odpowiedni rodzaj komórek mózgowych przed rozpoczęciem nowych badań klinicznych u pacjentów. Neurony – komórki mózgowe, które używają elektryczności do myślenia – są naprawdę trudne do przekształcenia w leczenie. Może być łatwiej i bardziej produktywnie użyć innego rodzaju komórek mózgowych zwanych astrocytami. Astrocyty to rodzaj komórek mózgowych, które wspierają i łączą neurony. Można je łatwiej wytworzyć niż neurony i można je przeprogramować, aby wytwarzały chemikalia wspierające neurony. Nazywamy te chemikalia 'czynnikami wzrostu’ i mają one nazwy takie jak GDNF i BDNF. Svendsen prowadzi teraz badanie kliniczne z użyciem komórek macierzystych wstrzykiwanych do kręgosłupa w celu leczenia ALS (choroby neuronu ruchowego).

Następnie Bruno Chilian z Evotec prezentuje pracę z użyciem komórek macierzystych specjalnie zaprojektowanych do badania ekspansji genetycznej CAG, która powoduje HD. Zamiast tworzyć komórki macierzyste z wielu różnych pacjentów z HD, Chilian wziął 'normalne’ komórki i użył inżynierii genetycznej, aby nadać im nienaturalnie długie powtórzenia CAG w genie Huntingtona, o kilku różnych długościach. Oznacza to, że komórki są identyczne pod każdym względem Z WYJĄTKIEM długości powtórzeń CAG i wszelkie różnice wynikają z tego. Korzystając z tych metod, można badać tysiące komórek z różnymi długościami powtórzeń CAG i używać komputerów do odkrywania różnic. Fajny cytat, który dużo mówi o tym, jak działa nauka: „powtórzyliśmy eksperyment i na szczęście coś innego poszło nie tak”. Zespół Chiliana używa oprogramowania, które jest raczej jak filtr spamu e-mailowego, aby odkryć, jak komórki HD różnią się od zwykłych komórek. To wczesny etap tych metod, ale mogą one ujawnić nowe i fundamentalne rzeczy o tym, jak mutacja HD powoduje, że rzeczy idą źle w mózgu.

Josep Canals z Univ. Barcelona bada proces, przez który komórki macierzyste przekształcają się w neurony, typ komórek mózgowych, które działają nieprawidłowo i umierają w HD. Zrozumienie tego procesu umożliwia laboratorium Canalsa hodowanie ogromnej liczby neuronów w naczyniach w laboratorium – przydatne zarówno do podstawowych badań, jak i jako źródło zdrowych komórek do eksperymentowania z przeszczepem komórek.

Leslie Thompson z UCI używa komórek macierzystych w nieco inny sposób niż poprzedni mówcy. Jej laboratorium przeszczepia komórki macierzyste do mózgów myszy HD w nadziei na poprawę ich objawów. W tych eksperymentach 100 000 komórek jest wstrzykiwanych do każdej połowy mózgów myszy HD, po czym następuje testowanie ich zachowań podobnych do HD. To leczenie znacząco poprawiło objawy ruchowe myszy. Niektóre z wstrzykniętych komórek rosną w dojrzałe neurony i tworzą połączenia z innymi neuronami w mózgu, sugerując, że wstrzyknięte komórki są funkcjonalne. Zespół Thompson jest zainteresowany przejściem do ludzkich badań klinicznych w najbliższej przyszłości.

Jane Lebkowski z Asterias Biotherapeutics również jest zainteresowana używaniem komórek macierzystych jako leczenia, w jej przypadku do urazów rdzenia kręgowego. Kończy sesję o komórkach macierzystych opisując ścieżkę do używania komórek macierzystych w badaniach klinicznych. Używanie komórek jako leczenia jest potężne, ale wiąże się z wieloma komplikacjami, które muszą być starannie wypracowane przed przeprowadzeniem badań na ludziach. Asterias dostarczyła komórki macierzyste pacjentom z urazami rdzenia kręgowego w kilku badaniach, więc ich doświadczenie będzie ogromną pomocą dla badaczy zainteresowanych podobnymi badaniami dla HD.

Dowiedz się więcej

• Strona internetowa konferencji HD Therapeutics