Odkrywanie potencjału przeciwciał jako terapii w chorobie Huntingtona

Czynnik wzrostu 'BDNF’ zwykle wysyła sygnał „Przetrwaj!” do komórek mózgu. W chorobie Huntingtona (HD) ten system nie działa tak, jak powinien, więc naukowcy szukają sposobów na wzmocnienie tego sygnału. Tu wkracza jedno z najbardziej użytecznych narzędzi natury: przeciwciało. Zwykle przeciwciała odgrywają ważną rolę w układzie odpornościowym, ale naukowcy zidentyfikowali dwa przeciwciała, wyprodukowane przez firmę Pfizer, które mogą działać jak zapasowy zestaw kluczy do aktywacji receptora TrkB. To otwiera drzwi do ustalenia, czy wzmocnienie aktywności TrkB wystarczy, aby zapobiec obumieraniu neuronów, w nadziei na spowolnienie postępu HD.

Przechylanie szali przetrwania

Stali czytelnicy HDBuzz będą znać cząsteczkę mózgową 'BDNF’, którą opisywaliśmy w poprzednich artykułach jako rodzaj 'Miracle-Gro’ dla mózgu. Ten czynnik neurotroficzny działa jak klucz, pasujący do specyficznych cząsteczek-zamków znajdujących się na powierzchni komórek mózgowych. Gdy BDNF pasuje do jednego typu zamka (receptora zwanego TrkB, wymawianego jako „track-bee”), działa jak swego rodzaju 'białkowy trener życiowy’, powodując kaskadę zdarzeń, które sygnalizują komórkom, aby przetrwały lub rosły. Oczywiście, sprawy są nieco bardziej skomplikowane: BDNF może również pasować do innego 'otworu na klucz’, który zamiast tego wysyła sygnał „możesz teraz umrzeć”. W HD jedno jest pewne – równowaga między tymi sygnałami jest zaburzona. Badania Surmeiera i jego zespołu sugerują, że jest to spowodowane dodatkową dawką BDNF „możesz teraz umrzeć”, przynajmniej u myszy. W HD jest również mniej receptorów TrkB. Dlatego naukowcy pracują nad wzmocnieniem sygnału „Przetrwaj!”, a istnieje wiele dowodów sugerujących, że więcej BDNF wydaje się być lepsze dla neuronów w HD.

Więc czy nie możemy po prostu podać pacjentom z HD więcej BDNF?

Niestety, to nie jest takie proste. Jak w przypadku wielu leków, gdy BDNF jest przyjmowany doustnie, niewiele z niego dociera do mózgu pacjenta. Co być może ważniejsze, ponieważ BDNF jest kluczem, który pasuje do więcej niż jednego otworu lub receptora, musimy być ostrożni, które sygnały są aktywowane. Aby obejść te ograniczenia, naukowcy szukają innych leków, które mogą działać jak zapasowy zestaw kluczy do odblokowania samej aktywności receptora TrkB.

W badaniu opublikowanym w zeszłym roku, Todd i współpracownicy podjęli się zadania oceny kilku kandydatów na leki, o których ostatnio donoszono w literaturze, w tym związków '7,8-DHF’ i 'LM22A-4′. W przeciwieństwie do wcześniejszych doniesień, testowane związki nie aktywowały receptora TrkB ani nie chroniły neuronów przed szkodliwym białkiem HD. Jednak dwa przeciwciała wyprodukowane przez Pfizer (fascynująco nazwane ’38B8′ i ’29D7′) wykazały obiecujące wyniki.

Wykorzystanie narzędzi natury w nowy sposób

Przeciwciała to wyspecjalizowane białka produkowane przez układ odpornościowy w celu rozpoznawania unikalnych cech obcego celu, takiego jak bakteria lub wirus. Nasze ciała naturalnie produkują te cząsteczki, aby wyszukiwać intruzów i unieszkodliwiać je, zanim nas rozchorują. Naukowcy z wielu dziedzin od lat wykorzystują te białka w nowy sposób – przeciwciała, które rozpoznają twoją ulubioną cząsteczkę, są bardzo użytecznymi narzędziami! Teraz wygenerowali przeciwciała, które wiążą się z receptorem TrkB.

Todd i współpracownicy potwierdzili, że przeciwciała Pfizera ’38B8′ i ’29D7′ wiązały się specyficznie tylko z receptorem TrkB – idealne dopasowanie klucza do zamka. Po związaniu, te przeciwciała działały bardzo podobnie do BDNF, chociaż odpowiedź wywołana przez 38B8 i 29D7 była nieco niższa niż w przypadku BDNF. Gdy testowano je na szczurzych neuronach prążkowia noszących mutację HD, które hodowano w naczyniu, 38B8 i 29D7 zmniejszały śmierć komórek. To dobra wiadomość, ponieważ neurony prążkowia są najbardziej dotknięte w HD.

Kolejnym krokiem, jaki podejmują ci naukowcy, jest sprawdzenie, czy 38B8 i 29D7 będą rzeczywiście działać w zwierzęcym modelu HD. Ale najpierw muszą zmierzyć się z wyzwaniem znalezienia najlepszego sposobu dostarczenia przeciwciał do prążkowia.

Więc chociaż te przeciwciała są jeszcze daleko od bezpośredniej wartości terapeutycznej w HD, to badanie to rozpoczęło odkrywanie potencjału wzmacniania sygnalizacji TrkB. Może to również pomóc odpowiedzieć na pytania, czy samo wzmocnienie sygnału „Przetrwaj!” wystarczy, aby zapobiec obumieraniu neuronów prążkowia w HD.

To badanie było również dobrą oceną innych małych cząsteczek aktywujących TrkB. Badania były (czasami frustrująco) opisywane jako 99% 're’ i 1% 'search’: wyniki muszą być powtórzone i zreplikowane, aby można było im zaufać. Chociaż nie wszystkie kandydaty na leki mogły zostać potwierdzone jako skuteczne, sukces osiągnięty z przeciwciałami stanowi dobrą podstawę do przyszłego rozwoju innych małych cząsteczek, które specyficznie i wyłącznie aktywują TrkB, i miejmy nadzieję, oszczędzą neurony prążkowia przed szkodliwymi skutkami HD.

Dowiedz się więcej

• Agonista receptora TrkB w postaci przeciwciała monoklonalnego jako potencjalna terapia w chorobie Huntingtona (otwarty dostęp)