Białka wyłączające DNA w chorobie Huntingtona: Więcej niż się wydaje
Blokowanie HDAC4 poprawia problemy związane z chorobą Huntingtona w komórkach i myszach – ale w zaskakujący sposób
DNA to najdłuższa instrukcja obsługi na Ziemi. Ponieważ jest tak długa, komórki używają specjalnych białek pomocniczych zwanych HDAC, żeby wyłączać fragmenty instrukcji, których nie używają zbyt często. Teraz naukowcy wykazali, że ingerencja w jeden konkretny HDAC poprawia problemy związane z HD w komórkach i myszach — ale robi to w nieoczekiwany sposób.
Lepka sytuacja
Każdy przypadek choroby Huntingtona jest spowodowany mutacją w genie HD. W HD jedna maleńka część tego genu powtarza się bardzo wiele razy. Ponieważ geny mówią komórkom w twoim ciele, jak budować białka, ta zmiana genetyczna sprawia, że białko zwane
To nie brzmi tak źle, dopóki nie dowiesz się, że glutamina jest lepka. Naprawdę lepka. Mówimy o lepkości jak guma do żucia we włosach, nie da się jej usunąć bez nożyczek. Białka z dużą ilością glutaminy kleją się do wszystkiego (włącznie z sobą!), tworząc duże grudki w komórkach.
W chorobie Huntingtona grudki składają się z huntyngtyny oraz wszystkiego innego, co zostanie w nie wchłonięte. Te grudki zapychają zdrowe komórki mózgowe, sprawiając, że chorują i umierają. Naukowcy myślą, że te grudki mogą być nawet związane z początkiem objawów klinicznych w HD.
Houston, mamy problem (z DNA)
Jest wiele sposobów, w jakie białko huntyngtyny może sprawiać, że komórki mózgowe chorują w HD. Jeden z nich to ingerencja w DNA.
Prawdopodobnie wiesz, że komórki używają DNA jako instrukcji obsługi. Tak jak możesz przeczytać instrukcję obsługi, żeby nauczyć się, jak zrobić i złożyć części nowego samochodu, komórki czytają strony kodu DNA, żeby nauczyć się, jak zrobić i złożyć białka potrzebne do prawidłowego działania.
Ale DNA to najdłuższa instrukcja obsługi na Ziemi. Komórki muszą wyłączać te części DNA, których nie potrzebują, żeby móc szybko znaleźć instrukcje DNA, które są dla nich ważne. Nie chciałbyś przecież czytać całej tysiącstronicowej instrukcji o tym, jak zbudować samochód, kiedy wszystko, co musisz wiedzieć, to jak otworzyć wlew paliwa!
„Naprawdę zaskakujące było to, że wszystkie te korzyści wystąpiły bez korygowania problemu wyłączenia DNA”
W HD jednak ten proces wyłączania DNA zostaje całkowicie zakłócony. Niewłaściwe części DNA zostają zablokowane w niewłaściwym czasie, co bardzo utrudnia komórkom odczytanie potrzebnych informacji.
Ten problem jest jak to, co by się stało, gdyby jakaś niedobra osoba zszywała strony twojej instrukcji obsługi samochodu, kiedy z niej korzystasz. Chociaż wszystkie instrukcje nadal by tam były, możesz nie być w stanie przeczytać naprawdę ważnej części (jak na przykład jak przymocować koła), jeśli ten konkretny fragment byłby zszywany, kiedy go potrzebujesz.
Celowanie w HDAC w HD?
Ponieważ naukowcy uważają, że to wyłączenie DNA powoduje problemy w HD, próbowali oni atakować komórkowe elementy pomocnicze, które faktycznie zajmują się wyłączaniem DNA w chorobie. Te elementy pomocnicze nazywane są HDAC (wymawiane „ejcz-daks”) i występują w wielu różnych odmianach.
Naukowcy wykazali jakiś czas temu, że lek przeciwnowotworowy blokujący wszystkie HDAC naraz poprawił problemy związane z HD u zwierząt laboratoryjnych. Jednak ten lek ma złe skutki uboczne, jak utrata wagi, które prawdopodobnie uczyniłyby go nieużytecznym dla ludzi z HD.
Ale nie wszystko stracone! Naukowcy myślą, że blokowanie różnych odmian HDAC po jednej na raz może pozwolić im oddzielić dobre efekty od złych. Mają nadzieję, że dobre efekty – ale nie złe – pochodzą z blokowania tylko jednej specjalnej odmiany HDAC.
Najlepszym kandydatem na tę specjalną odmianę jest HDAC4. Tak jak białko Huntingtona, HDAC4 ma dużo tych lepkich glutamin, o których mówiliśmy wcześniej. Utyka w tych samych lepkich grudkach co białko Huntingtona. To umieszcza go we właściwym miejscu we właściwym czasie, żeby robić złe rzeczy w HD.
Dlatego naukowcy chcieli sprawdzić, czy konkretna ingerencja w HDAC4, ale nie w inne odmiany HDAC, może poprawić problemy związane z HD w komórkach i myszach.
Naukowa niespodzianka
Żeby sprawdzić ten pomysł, naukowcy stworzyli komórki i myszy, które produkowały bardzo lepkie białko huntyngtyny – dokładnie takie jak to w ludzkim HD. Potem użyli zaawansowanej genetyki, żeby wyeliminować HDAC4 w tych komórkach i myszach.
Ekscytująco, pozbycie się HDAC4 sprawiło, że komórki i myszy stały się zdrowsze! W szczególności naukowcy zauważyli poprawę ruchu i przedłużone przeżycie u myszy – oba te efekty byłyby kluczowymi celami dla każdego ludzkiego leczenia HD.
To, co było naprawdę zaskakujące, to że wszystkie te korzyści nastąpiły bez naprawienia problemu z wyłączaniem DNA, o którym tak długo mówiliśmy wcześniej!
Już się myliłeś? Naukowcy też! W historii HDAC4 było więcej niż początkowo się wydawało. Badali go, bo pracuje z DNA, ale okazało się, że jest ważny, bo robił coś innego, czego się nie spodziewali.
Naukowcy uważają, że to nieoczekiwane „coś innego” dotyczy tych lepkich kulek, o których mówiliśmy wcześniej, tych, które zanieczyszczają komórki mózgowe. Usunięcie HDAC4 opóźniło tworzenie się tych kulek w eksperymentach naukowców. Biorąc pod uwagę, jak bardzo lepkie kulki szkodzą komórkom mózgowym, jest naprawdę ekscytujące, że naukowcy mogli znaleźć sposób na bezpośredni atak na te kulki.
„Usunięcie HDAC4 opóźniło tworzenie się tych lepkich kulek w eksperymentach naukowców”
Co to oznacza dla HD?
Te odkrycia są ważne dla społeczności choroby Huntingtona, bo rzucają nowe światło na HDAC4. Zamiast celować w HDAC4, bo wpływa na DNA, naukowcy teraz wiedzą, że mają celować w HDAC4, bo wpływa na lepkie grudki, które sprawiają, że komórki mózgowe chorują. Dlatego HDAC4 może dać nam sposób na dotarcie do tych bardzo lepkich grudek, które myślimy, że powodują duże problemy u ludzi z HD.
Naukowcy mogą użyć tej nowej wiedzy, żeby lepiej rozwijać HDAC4 jako potencjalny cel lekowy dla przyszłych terapii HD. Oczywiście nadal jest dużo pracy do zrobienia, zanim naukowcy zrozumieją, jak wykorzystać swoje nowe odkrycia w dziedzinie leczenia.
Mimo to ważne jest, żeby pamiętać, że postęp naukowy zwykle przychodzi w małych krokach jak ten, a nie w gigantycznych skokach.
Dowiedz się więcej
Więcej informacji o naszej polityce ujawniania informacji znajdziesz w naszym FAQ…
