Niebezpieczne składanie: nowe spojrzenie na szkodliwe białko choroby Huntingtona

Naukowcy intensywnie pracują nad dokładnym wyjaśnieniem, w jaki sposób zmutowany gen choroby Huntingtona powoduje szkody. Niedawne badania brytyjskiej grupy odkryły kolejną wskazówkę pomocną w rozwiązaniu tej zagadki. Okazuje się, że wadliwe przetwarzanie 'przepisu’ na huntingtynę prowadzi do powstania krótkiego, szkodliwego fragmentu białka huntingtyny.

Książka kucharska, przepis i wiśniowe ciasto

Choroba Huntingtona jest spowodowana niepożądanym wydłużeniem genu huntingtyny. Jednak geny są zbudowane z DNA, a to właśnie wydłużone białko huntingtyny powoduje problem. Jak przechodzimy od DNA do białka? Poprzez cząsteczkę pośrednią zwaną RNA.

Może pomoże wyobrazić sobie nadgorliwą babcię strzegącą przepisów, która trzyma swoją książkę kucharską zamkniętą w sejfie, żeby nie uległa zniszczeniu w kuchni. Każdy, kto chce zrobić jej słynne wiśniowe ciasto, musi wejść do sejfu, zrobić kserokopię przepisu i wyjść do kuchni, by zgromadzić składniki.

Podobnie, nasze komórki chronią DNA w jądrze komórkowym. Kopie RNA genów są tworzone w jądrze i transportowane na zewnątrz, gdzie są „tłumaczone” na białko. Wiadomości RNA działają jak przepisy, które dokładnie mówią komórce, jakich składników użyć do wytworzenia białka.

W przypadku rozszerzonego genu huntingtyny, kopia RNA przepisu również jest rozszerzona. Powstałe białko ma zbyt wiele „składników” i nie formuje się prawidłowo. Chociaż wiemy, że to rozszerzenie powoduje chorobę Huntingtona, nadal nie jest dokładnie zrozumiałe, w jaki sposób rozszerzone białko powoduje problemy w neuronach.

Długie i krótkie

Gen huntingtyny jest bardzo długi – jeden z najdłuższych genów, jakie mamy – i zawiera przepis na bardzo duże białko. Ale nieprawidłowy wydłużony region znajduje się na samym początku genu: można powiedzieć, że w pierwszej linijce przepisu.

Jedną z rzeczy, którą zauważyli badacze, jest to, że komórki mózgu pacjentów z HD i myszy modelowych zawierają bardzo krótkie wersje białka huntingtyny – tylko około pięć procent całości.

Jak więc powstają te fragmenty? Do tej pory uważano, że specjalne białka 'tnące’ rozcinają białko huntingtyny na fragmenty.

Fragmenty zawierające nieprawidłowe wydłużenie są jednak szkodliwe dla komórek mózgu. Zespół badaczy pod kierownictwem prof. Gill Bates z King’s College London zasugerował, że istnieje inny możliwy sposób powstawania tych fragmentów, który zachodzi na etapie tworzenia kopii RNA przepisu.

Na deskach montażowych

Przypomnijmy, że geny są zbudowane z DNA, które jest kopiowane do RNA, które następnie jest tłumaczone na białko. Proste, prawda? Ale jak w przypadku większości rzeczy w naturze, istnieje kolejna warstwa złożoności do rozważenia.

W rzeczywistości geny zawierają regiony kodujące i niekodujące, które są ułożone w sekwencję jak paski zebry. Tylko kodujące regiony genu kończą jako białko, podczas gdy regiony niekodujące są pomijane.

Więc w procesie kopiowania DNA do RNA, najpierw tworzona jest kopia całego genu, a następnie regiony niekodujące są usuwane z RNA w procesie zwanym składaniem.

Odnosząc się do analogii z książką kucharską babci, możemy wyobrazić sobie, że książka kucharska ma wstawione linijki bełkotu między instrukcjami. Cały przepis, wraz z bełkotem, jest kopiowany w sejfie, ale kopia jest cięta i sklejana z powrotem, bez bełkotu, zanim trafi do kuchni.

Co więc nowego?

Badając myszy, zespół Bates odkrył, że etap składania, gdzie niekodujący bełkot jest usuwany z wiadomości RNA, przebiega nieprawidłowo, jeśli RNA huntingtyny jest wydłużone, jak ma to miejsce w chorobie Huntingtona.

U normalnych myszy region niekodujący był prawidłowo wycinany, a pierwsze dwa regiony kodujące były poprawnie łączone, tworząc sensowną, pełnej długości wiadomość.

Jednak u myszy zmodyfikowanych tak, aby przenosiły rozszerzony gen huntingtyny, pierwszy region niekodujący nie został usunięty prawidłowo. W tym regionie bełkotu znajduje się sygnał mówiący komórce, aby „skróciła to RNA”. W rezultacie myszy z rozszerzonym genem HD wytwarzają dodatkową, krótką wiadomość RNA, składającą się tylko z pierwszego regionu kodującego i części regionu niekodującego.

Gdy ta krótka wiadomość RNA jest tłumaczona na białko, myszy kończą z krótkim fragmentem białka huntingtyny, zawierającym wydłużony region: dokładnie tym samym krótkim fragmentem, który uważa się za szkodliwy w HD.

Zespół przebadał próbki od pacjentów z chorobą Huntingtona. Nieprawidłowo krótka wiadomość RNA i białko zostały znalezione u niektórych, ale nie u wszystkich z nich. Może to wynikać z tego, że produkcja małych fragmentów różni się między różnymi regionami ciała lub między pacjentami.

Jak wydłużenie w kopii RNA psuje proces składania? Zespół Bates wykazał, że białko zwykle odpowiedzialne za edycję cząsteczek wiadomości RNA faktycznie przykleja się do wydłużonego RNA huntingtyny, ale nie do normalnego RNA huntingtyny. Możliwe, że to niewłaściwe przyklejanie zakłóca prawidłowe składanie, prowadząc do wadliwej krótkiej kopii RNA huntingtyny.

Co robimy z tą wskazówką?

To badanie pomaga nam zrozumieć nowy możliwy sposób, w jaki powstają szkodliwe fragmenty białka huntingtyny.

Nasz mózg i neurony są złożonymi strukturami, a ten nowy mechanizm może nie być jedynym sposobem powstawania szkodliwych fragmentów huntingtyny. Tradycyjny mechanizm 'tnący’ nie jest wykluczony przez to nowe odkrycie, i w rzeczywistości oba mechanizmy mogą zachodzić jednocześnie.

Co więcej, szkodliwe fragmenty prawdopodobnie nie są jedynym sposobem, w jaki wydłużone białko huntingtyny wyrządza szkody.

Ale ta nowa informacja jest ważnym uzupełnieniem naszej wiedzy o tym, jak wydłużona huntingtyna zachowuje się w mózgu. A im więcej wiemy, tym lepiej jesteśmy przygotowani do rozwiązania problemu.

Jedną z możliwych implikacji tej pracy są tak zwane terapie 'wyciszania genów’ w chorobie Huntingtona, które mają na celu zmniejszenie produkcji białka huntingtyny poprzez przyłączanie się do jego cząsteczek RNA i nakazywanie komórkom ich usunięcia.

Do tej pory uważano, że całe RNA huntingtyny w komórce to wersja pełnej długości. Badacze będą musieli wziąć pod uwagę, że część szkodliwego białka huntingtyny może pochodzić z krótszej wiadomości RNA, która może być pominięta przez niektóre leki wyciszające geny.

Na szczęście, ponieważ już widzieliśmy, że leki wyciszające geny działają w kilku zwierzęcych modelach HD, jest jasne, że te nowe badania nie unieważniają tego podejścia. W rzeczywistości, poprzez poprawę naszego zrozumienia, dają nam nowe sposoby rozumienia, jak gen HD powoduje chorobę Huntingtona i dodają 'nieprawidłowe składanie’ do naszej listy możliwych celów w rozwiązywaniu problemu.

Dowiedz się więcej

• Artykuł zespołu Batesa w czasopiśmie PNAS (otwarty dostęp)