Nowe badanie sugeruje, że proponowany 'biomarker’ choroby Huntingtona nie jest użyteczny

Szczególny rodzaj uszkodzeń zwany 'stresem oksydacyjnym’ może przyczyniać się do chorowania i obumierania komórek w chorobie Huntingtona. Wcześniejsze doniesienia sugerowały, że poziomy we krwi chemicznego markera stresu oksydacyjnego mogłyby być 'biomarkerem’ dla badań klinicznych HD. Jednak nowo opublikowane badanie zdecydowanie sugeruje, że nie jest to użyteczny biomarker. Czy to zła wiadomość?

Dlaczego potrzebujemy biomarkerów

Wszyscy pracujący nad chorobą Huntingtona mają wspólny cel – opracowanie skutecznych terapii dla pacjentów. Żeby to osiągnąć, musimy opracować leki. A żeby otrzymać leki, musimy przeprowadzić badania kliniczne, żeby sprawdzić, czy te leki są skuteczne.

Ale jak możemy wiedzieć, czy leczenie jest skuteczne? Co to znaczy 'wpływać na przebieg HD’?

W przypadku niektórych leków łatwo stwierdzić, że działają, ponieważ wyraźnie mają korzystny wpływ na objawy HD, takie jak ruchy związane z chorobą.

Idealnie byłoby wyjść poza objawy i znaleźć leki, które faktycznie zapobiegają, spowalniają lub zatrzymują degenerację komórek mózgowych, którą powoduje HD.

To trudne w chorobie Huntingtona i innych chorobach mózgu, ponieważ nie możemy patrzeć bezpośrednio na mózg, żeby zobaczyć, czy lek działa. Biomarker to coś, co możemy zmierzyć i co może dać nam wskazówkę o tym, co dzieje się w mózgu.

Biomarkery są naprawdę ważne, ponieważ mogą przyspieszyć postęp w kierunku skutecznych terapii. Chcemy pomiarów, które są niezawodne i proste do wykonania, i które mówią nam o tym, co dzieje się w mózgach pacjentów z chorobą Huntingtona, bez konieczności otwierania ich czaszek.

Gdybyśmy mieli dobre biomarkery, moglibyśmy ich używać, żeby pomóc określić, czy nowy lek ma korzystny wpływ w przyszłym badaniu leku na HD.

Stres oksydacyjny w HD

Jednym z produktów odpadowych wytwarzanych przez wszystkie komórki ciała, włącznie z mózgiem, jest substancja chemiczna zwana 8OHdG. Nazwa chemiczna – 8-hydroksy-deoksy-guanozyna – jest trudna do wymówienia, ale to dość prosta substancja chemiczna do zrozumienia.

Wszystkie nasze geny są zapisane w chemicznym języku, który nazywamy DNA. DNA składa się z 4 'liter’, które naukowcy nazywają 'zasadami’. Jedną z tych zasad jest guanozyna, którą skracamy do 'G’, gdy mówimy o kodzie genetycznym.

Jeśli chcesz zaimponować znajomym ciekawostką, możesz wspomnieć, że 'guanozyna’ zawdzięcza swoją nazwę ptasim odchodom – 'guano’. Pierwsza nieszczęsna osoba, która wyizolowała guanozynę, zrobiła to używając guano jako materiału wyjściowego.

Nasze komórki nieustannie podlegają różnym rodzajom stresu. Jednym z najważniejszych rodzajów stresu jest 'stres oksydacyjny’. W zasadzie potrzebujemy tlenu do zaspokojenia naszego zapotrzebowania na energię, ale jest to cząsteczka uszkadzająca. A 8OHdG jest związkiem chemicznym, który powstaje, gdy tlen uszkadza DNA.

W 1997 roku dr Flint Beal z Weil Cornell Medical College kierował zespołem, który zaobserwował podwyższone poziomy 8OHdG w mózgach ludzi, którzy zmarli na chorobę Huntingtona. To i duża liczba późniejszych prac na zwierzętach doprowadziła do idei, że HD jest związane z podwyższonym stresem oksydacyjnym.

Wcześniejsze prace

Na podstawie tych idei o podwyższonym stresie oksydacyjnym w chorobie Huntingtona, w 2006 roku grupa kierowana przez dr Dianę Rosas i dr Steve’a Herscha z Massachusetts General Hospital w Bostonie przyjrzała się poziomom 8OHdG we krwi pacjentów z HD uczestniczących w badaniu leku.

To, co znaleźli, było bardzo interesujące – odkryli, że pacjenci z HD mieli znacznie wyższe poziomy 8OHdG niż osoby kontrolne w badaniu. W rzeczywistości ponad trzy razy więcej 8OHdG – dramatyczny wzrost.

Lek, który testowano w badaniu, nazywał się kreatyna i uważano, że może uspokoić stres oksydacyjny. I rzeczywiście, podawanie tym pacjentom kreatyny wydawało się zmniejszać ich poziomy 8OHdG.

Na podstawie wyników tego stosunkowo małego i krótkiego badania, kreatyna jest teraz testowana na nawet 650 pacjentach z HD przez znacznie dłuższy okres. To nowe badanie, zwane CREST-E, będzie też mierzyć poziomy 8OHdG we krwi.

Więc co mówi nam 8OHdG?

Nowsze prace sugerowały, że 8OHdG nie jest tak przydatne, jak początkowo mieliśmy nadzieję. Żeby biomarker był przydatny, mielibyśmy nadzieję zobaczyć zmiany w jego poziomach, zanim ludzie bardzo zachorują na chorobę Huntingtona. W przeciwnym razie nie będziemy mogli używać biomarkera do przeprowadzenia badania, które wszyscy chcą przeprowadzić – takiego, które udowodni, że lek może zapobiec lub opóźnić wystąpienie HD.

W 2012 roku zobaczyliśmy pracę nad 8OHdG od naukowców z badania PREDICT-HD. To badanie obserwacyjne bada ludzi, którzy mają mutację HD, ale jeszcze nie mają żadnych objawów choroby. To są rodzaje ludzi, których chcielibyśmy kiedyś leczyć, więc szukanie zmian w tej populacji to naprawdę ważny pierwszy krok do opracowania dobrych badań leków.

Poziomy 8OHdG zostały zmierzone we krwi uczestników PREDICT-HD. W tej grupie były bardzo subtelne zmiany w poziomach 8OHdG. Złożona analiza matematyczna sugerowała, że może być wzrost poziomów 8OHdG u ludzi noszących mutację HD, ale zmiana była bardzo subtelna.

Bardziej mylące było to, że badacze PREDICT-HD używali dwóch różnych technologii do faktycznego pomiaru 8OHdG i znaleźli sprzeczne wyniki. Jedna technologia pokazała ten subtelny wzrost, a druga nie pokazała żadnej różnicy.

Nowa praca mająca wyjaśnić wartość 8OHdG

To było mylące i utrudniało wiedzę, czy 8OHdG powinno być mierzone u pacjentów z HD jako biomarker.

W nadziei na wyjaśnienie tej kwestii, naukowcy z CHDI Foundation i badania TRACK-HD zaprojektowali nowe badanie, specjalnie skupione na zrozumieniu tego, co dzieje się z 8OHdG we krwi pacjentów z HD i nosicieli mutacji. Ich praca została właśnie opublikowana w czasopiśmie Neurology.

Najpierw ci naukowcy dokładnie przetestowali, jak dokładne były ich technologie pomiarowe. To ważne, ponieważ bez dokładnych pomiarów żadne wyniki nie mogą być wiarygodne.

Z jasnym zrozumieniem precyzji swoich narzędzi, zespół zwrócił się do 320 próbek krwi z badania TRACK-HD. To badanie dokładnie badało ludzi noszących mutację HD przez okres trzech lat.

Używając obu technik pomiarowych, to staranne badanie bardzo jasno dowodzi, że nie ma różnicy w poziomach 8OHdG we krwi ludzi noszących mutację HD. Poziomy nie były podwyższone na początku i nie zmieniały się w miarę postępu choroby. To oznacza, że poziomy 8OHdG nie są dobrym biomarkerem dla badań HD.

Więc to złe wieści, prawda?

To może brzmieć źle – początkowo myśleliśmy, że 8OHdG może być dobrym pomiarem krwi dla badań leków na HD, a teraz wiemy, że nie jest.

Ale faktycznie uważamy, że to bardzo przydatna informacja. Trudno robić postępy w kierunku opracowania nowych biomarkerów, jeśli wciąż pracujemy nad tymi, które nie działają. Wiedza, że 8OHdG nie jest przydatne, pozwala nam skupić nasze ograniczone zasoby na bardziej obiecujących biomarkerach.

Tak ma działać nauka! Nauka jest kumulatywna, nawet gdy wydaje się negatywna. Każde badanie buduje na tym, co wiedzieliśmy wcześniej, pozostawiając nas odrobinę bliżej opracowania terapii i przeprowadzenia badań, które prowadzą do skutecznych leków na chorobę Huntingtona.

Badania takie jak PREDICT-HD i TRACK-HD dały nam ogromną gamę potencjalnych biomarkerów do dalszego badania. Wykluczenie jednego oznacza tylko, że jesteśmy o krok bliżej znalezienia takiego, który działa.

Dowiedz się więcej

• Nowy artykuł '8OHdG nie jest biomarkerem stanu ani postępu choroby Huntingtona’ w czasopiśmie Neurology (pełny artykuł wymaga opłaty lub subskrypcji)
• Artykuł z 2006 roku autorstwa Hersch, Rosas i współpracowników opisujący 8OHdG jako możliwy biomarker (pełny artykuł wymaga płatności lub subskrypcji)
• Artykuł z 2012 roku grupy PREDICT-HD badającej 8OHdG we krwi (pełny artykuł wymaga płatności lub subskrypcji)