Zagubione w translacji? Nowe odkrycia dotyczące powstawania białka choroby Huntingtona
Produkcja huntingtyny o normalnej długości i wydłużonej jest kontrolowana w różny sposób. Nowy sposób na utrzymanie komórek w zdrowiu w HD?
Każdy ma dwie kopie genu huntingtyny, ale choroba Huntingtona jest spowodowana kopią, która jest wydłużona. Nowe badania pokazują, że komórki mają różne mechanizmy kontroli wykorzystania instrukcji normalnych i wydłużonych do produkcji białka. Te mechanizmy kontroli procesu wytwarzania białka mogą być celami w opracowywaniu leków na HD.
Powiesz ziemniak…
Od dwudziestu lat wiemy, że przyczyną choroby Huntingtona jest mutacja w genie huntingtyny. U osób, u których rozwija się choroba, jedna z dwóch kopii ma powtarzający się odcinek, który sprawia, że gen jest wydłużony.
Dla porównania, jeśli zapisalibyśmy normalny gen huntingtyny jako słowo 'ziemniak’, pacjenci z HD mieliby jedną kopię huntingtyny zapisaną błędnie jako 'ziemniakak’ lub nawet 'ziemniakakakak’.
To właśnie wydłużona kopia genu huntingtyny powoduje chorobę neuronów, ponieważ prowadzi do wytwarzania wydłużonej, szkodliwej wersji białka huntingtyny.
Jednym z problemów, przed którymi stoją naukowcy, jest opracowanie terapii, które zmniejszą szkody wyrządzone przez wydłużone białko, zachowując jednocześnie użyteczne funkcje białka o normalnej długości. Nie jest to łatwe, ponieważ białka są identyczne z wyjątkiem powtarzającego się odcinka. Jednak nowe badania niemieckiego zespołu, opublikowane w czasopiśmie Nature Communications, rzuciły nowe światło na ten problem.
Powstawanie białka
Aby zrozumieć te nowe badania, najpierw musimy omówić kilka szczegółów dotyczących tego, jak komórki faktycznie wytwarzają białka.
Życie każdego białka zaczyna się tak samo, jako zestaw instrukcji zapisanych w kodzie genetycznym komórki – naszym DNA. Najpierw komórka tworzy kopię roboczą DNA, zbudowaną z pokrewnego związku chemicznego zwanego RNA. Ten proces kopiowania nazywa się transkrypcją.
Instrukcje RNA unoszą się w komórce, aż napotkają strukturę zwaną rybosomem. Gdy instrukcje połączą się z rybosomem, rybosom wykorzystuje je do złożenia białka. Ten proces nazywa się translacją.
Możesz myśleć o translacji jak o tym, co dzieje się, gdy szef kuchni przygotowuje swoje słynne chili: szef (rybosom) używa swojego ulubionego przepisu (instrukcji RNA) do przygotowania chili (białka).
Tak jak szef kuchni czasami ma pomoc asystenta podczas przygotowywania potraw, tak rybosomy czasami otrzymują niewielką pomoc w wytwarzaniu białek. W takich przypadkach rybosomy łączą się ze specjalnymi
Pomoc od przyjaciół
Mając na uwadze te szczegóły dotyczące translacji, zespół badaczy choroby Huntingtona, pod kierownictwem Susann Schweiger z Instytutu Genetyki Molekularnej Maxa Plancka w Berlinie, postanowił zbadać, jak powstają białka huntingtyny z genów o różnej długości.
„Z powodu interakcji z kompleksem pomocniczym, komórki wytwarzały więcej wydłużonego niż normalnej długości białka huntingtyny.”
Zgodnie z oczekiwaniami odkryli, że zarówno normalne, jak i wydłużone instrukcje genetyczne były tłumaczone na białka huntingtyny, gdy łączyły się z rybosomem (szefem kuchni z naszej analogii).
Jednak podczas translacji instrukcje RNA dla wydłużonej huntingtyny mogą również wchodzić w interakcję z kompleksem pomocniczym (asystentem szefa kuchni z naszej analogii). Tej interakcji nie zaobserwowano w przypadku RNA huntingtyny o normalnej długości.
Okazuje się, że im dłuższe są instrukcje RNA, tym bardziej mogą one wchodzić w interakcję z kompleksem pomocniczym. Ponieważ kompleks pomocniczy sprawia, że translacja jest bardziej wydajna, rezultatem tej interakcji było to, że komórki wytwarzały więcej wydłużonego niż normalnej długości białka huntingtyny.
Zagubione w translacji: zmniejszanie poziomów wydłużonej huntingtyny
Naukowcy zastanawiali się, czy mogą wpłynąć na poziomy normalnego i wydłużonego białka huntingtyny poprzez ingerencję w kompleks pomocniczy.
Ponieważ kompleks pomocniczy wchodzi w interakcję głównie z instrukcjami wydłużonej huntingtyny, ingerencja w niego powinna zmniejszyć translację wydłużonej odmiany.
Gdy badacze zablokowali kompleks pomocniczy za pomocą leków lub uniemożliwili komórkom wytwarzanie kompleksu pomocniczego, uzyskali oczekiwany rezultat – powstało mniej wydłużonego białka huntingtyny.
Zmniejszanie poziomów wydłużonej huntingtyny w ten sposób jest atrakcyjne, ponieważ dzieje się to zanim białko zostanie wytworzone. Gdybyśmy mogli to zrobić u ludzi, oznaczałoby to, że wydłużona lub 'zmutowana’ huntingtyna nigdy nie miałaby szansy zaszkodzić neuronom.
Czy ma to wpływ na poszukiwanie terapii HD?
Te badania pokazują jeden skuteczny sposób na selektywną zmianę produkcji normalnej i wydłużonej huntingtyny. Byłaby to forma 'obniżania poziomu huntingtyny’ lub 'wyciszania genów’, ale taka, która nie opiera się na lekach podobnych do DNA lub RNA, które są trudne do dostarczenia do mózgu.
Oprócz samego kompleksu pomocniczego, naukowcy badają również cele, które działają dalej w procesie produkcji białka.
Jednym z takich celów jest mTOR – białko, które już jest obecne jako potencjalny cel w terapii choroby Huntingtona.
Od pewnego czasu wiemy, że leki, które ingerują w mTOR, zmniejszają poziomy zmutowanego białka huntingtyny, pomagając komórkom niszczyć je po wytworzeniu. Nowe badania pokazują, że te leki mogą mieć również drugi efekt, zmniejszając ilość wydłużonej huntingtyny, która jest wytwarzana od początku.
mTOR jest szczególnie kuszącym celem dla leków, ponieważ FDA, która reguluje, które leki mogą być stosowane u ludzi, zatwierdziła już niektóre inhibitory mTOR do leczenia nowotworów i w przeszczepach narządów. Jeśli ingerencja w mTOR rzeczywiście jest skuteczną strategią leczenia, istniejące już leki mogłyby zostać przekwalifikowane do użycia w chorobie Huntingtona.
Czy powinniśmy otworzyć szampana?
Jeszcze nie! Po pierwsze, wszystkie te nowe badania nad rolą kompleksu pomocniczego i mTOR w wytwarzaniu wydłużonego białka huntingtyny zostały przeprowadzone na komórkach lub myszach. Te modele laboratoryjne są tylko pierwszym krokiem w zrozumieniu ludzkiej choroby, więc pozostaje jeszcze wiele pracy, zanim dowiemy się, czy te ścieżki są rzeczywiście ważne dla rzeczywistych osób z chorobą Huntingtona.
Po drugie, nawet jeśli te ścieżki są ważne, inne efekty leków celujących w te ścieżki mogą utrudnić ich zastosowanie w chorobie Huntingtona.
Na przykład, zatwierdzone przez FDA inhibitory mTOR opisane powyżej działają, ponieważ ingerencja w mTOR jest toksyczna i hamuje układ odpornościowy. To sprawia, że leki są skuteczne w walce z nowotworami i w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu. Ale ponieważ inhibitory mTOR musiałyby być przyjmowane przez wiele lat w chorobie Huntingtona, te efekty mogą sprawić, że będą one nieodpowiednie jako terapie HD.
Podsumowanie
Ta praca to fascynujące nowe podejście, które kieruje badania nad chorobą Huntingtona we właściwym kierunku. Im lepiej rozumiemy, jak normalne i wydłużone białka huntingtyny są wytwarzane i działają w komórkach mózgu, tym lepiej będziemy przygotowani do poszukiwania terapii HD.
Dowiedz się więcej
Więcej informacji o naszej polityce ujawniania informacji znajdziesz w naszym FAQ…
