Region 'N17′ białka huntingtyny: etykieta adresowa w chorobie Huntingtona?
Nowe badania rzucają światło na to, gdzie w naszych komórkach znajduje się białko huntingtyny i dlaczego
Nowe badania pomagają zrozumieć, jak zmutowane białko huntingtyny przemieszcza się w komórce. Odkrycie, gdzie trafia huntingtyna i dlaczego, może pomóc nam zrozumieć HD. Kanadyjscy naukowcy wykazali, że mały fragment białka huntingtyny zachowuje się jak 'etykieta adresowa’ dla całego białka. Badając tę etykietę i jej wpływ na objawy choroby Huntingtona, możemy lepiej zrozumieć, co idzie nie tak w HD i mieć nadzieję na opracowanie terapii modyfikującej przebieg choroby.
Wielkie rzeczy mogą pochodzić z małych paczek
Wiemy, że wszystkie problemy w chorobie Huntingtona wynikają z mutacji lub błędu w genetycznym planie tworzenia białka zwanego huntingtyną. U osób ze zdiagnozowaną lub mającą rozwinąć HD, ten 'błąd ortograficzny’ na początku instrukcji genetycznej powoduje, że określona część białka jest dłuższa niż normalnie. Jednak funkcje normalnego białka i sposoby, w jakie zmutowane białko powoduje uszkodzenia, pozostają dość tajemnicze.
Gdy białko jest tworzone, małe elementy budulcowe są łączone jak koraliki na sznurku. U osoby z mutacją choroby Huntingtona, zbyt wiele elementów budulcowych zwanych 'glutaminą’ jest dodawanych na początku białka huntingtyny.
Naukowcy nazywają tę część huntingtyny zawierającą dodatkowe glutaminy regionem N-terminalnym. Wkrótce po odkryciu genu choroby Huntingtona w 1993 roku, naukowcy ustalili, że region N-terminalny jest najbardziej szkodliwą częścią białka huntingtyny.
W ciągu ostatniej dekady badacze zidentyfikowali kluczową rolę jeszcze mniejszego fragmentu huntingtyny, pierwszych siedemnastu elementów budulcowych znanych jako region N17. Ten region wydaje się ważny w informowaniu huntingtyny, dokąd ma się udać i z czym wchodzić w interakcje.
Badanie tych cech huntingtyny jest ważne, ponieważ gdy zrozumiemy, jak działa region N17, możemy być w stanie opracować leki, które zmienią jego zachowanie i sprawią, że będzie mniej toksyczny dla naszych cennych neuronów.
Lokalizacja, Lokalizacja, Lokalizacja!
Niedawne publikacje prof. Raya Truanta z Uniwersytetu McMaster w Kanadzie i Marca Diamonda z Uniwersytetu Waszyngtona w St. Louis, USA, zbadały ten konkretny fragment białka huntingtyny i jego potencjalny wpływ na chorobę.
Naukowcy odkryli, że fragment N17 huntingtyny wydaje się funkcjonować jako 'etykieta adresowa’, mówiąca komórce, gdzie białko huntingtyny powinno zostać dostarczone.
To, gdzie dokładnie znajduje się ostateczne miejsce przeznaczenia huntingtyny w komórce, odgrywa ważną rolę w postępie choroby Huntingtona. Huntingtyna robi różne rzeczy w różnych miejscach. W niektórych lokalizacjach może być mniej niebezpieczna niż w innych. Dokładne miejsce, w którym huntingtyna znajduje się wewnątrz komórek, może mieć duży wpływ na jej normalne działanie i na to, czy komórki mogą poradzić sobie ze zmutowanym białkiem.
Wcześniejsze badania pokazały nam, że huntingtyna może przemieszczać się między różnymi regionami komórki za pomocą swojej 'etykiety adresowej’.
Adres dla huntingtyny
Nowe badania tych dwóch grup zagłębiły się bardziej, aby ustalić, że fragment N17 huntingtyny przypomina coś, co nazywa się sygnałem eksportu jądrowego.
Sygnał eksportu jądrowego to fragment białka, który działa jak 'etykieta adresowa’, mówiąca komórce, gdzie dostarczyć paczkę – w tym przypadku białko huntingtyny. Sygnał eksportu jądrowego mówi komórce, aby trzymała białko z dala od
Jeśli wyobrazimy sobie komórkę jako miasto, sygnał eksportu jądrowego trzyma paczkę z dala od ratusza, pozwalając jej zamiast tego unosić się w otwartych przestrzeniach miasta, jak w parkach publicznych.
To historia normalnego białka huntingtyny. A co ze zmutowanym białkiem?
W chorobie Huntingtona wydaje się występować błąd w 'etykiecie adresowej’, powodujący jej nieprawidłowe odczytanie. W tym przypadku zmutowana forma huntingtyny nie jest transportowana do cytoplazmy – parku publicznego – ale pozostaje w jądrze – ratuszu.
Ten błąd – pozwalający 'nieuprawnionemu’ białku pozostać w jądrze, może przyczyniać się do śmierci neuronów i postępu choroby. Jądro jest naprawdę ważną częścią komórki – działa jako centrum kontroli komórki i zawiera materiał genetyczny.
Wiele badań sugeruje, że huntingtyna jest bardziej toksyczna dla komórek, gdy znajduje się w jądrze. Ale może też wyrządzać szkody, gdy jest poza jądrem, więc ważne jest ustalenie, gdzie i jak ta paczka jest dostarczana.
Jak badacze studiują coś tak małego?
Aby zbadać, jak huntingtyna przemieszcza się w komórce, badacze użyli żywych komórek, hodowanych w małych naczyniach w laboratorium. Zmodyfikowali komórki genetycznie tak, aby produkowały tylko fragment N17 huntingtyny. Ten fragment został połączony z białkiem z meduzy, które świeci na żółto pod mikroskopem.
Dołączone świecące białko pozwala naukowcom obserwować fragment N17, gdy przemieszcza się wewnątrz komórek. Co ważne, pozwala badaczom obserwować, gdzie jest dostarczany, jeśli wprowadzą zmiany lub celowe błędy w 'etykiecie adresowej’.
Kto dostarcza te paczki?
Na podstawie tego, co już wiedzieli o innych białkach z sygnałami lokalizacji jądrowej, badacze przypuszczali, że ta etykieta na huntingtynie może być rozpoznawana przez białko 'listonosz’ zwane CRM1. Badając oba białka jednocześnie – listonosza CRM1 i paczkę huntingtyny – odkryli, że CRM1 wchodzi w interakcję z etykietą adresową N17 na podstawie jej unikalnej struktury i kształtu.
Poprzez wprowadzanie małych zmian w etykiecie adresowej, odkryli, że sygnał lokalizacji jądrowej jest bardzo precyzyjny. Musi mieć wszystkie prawidłowe informacje, kształt i inne właściwości, aby zostać dostarczony do właściwego miejsca w komórce. Jeśli z jakiegoś powodu etykieta różni się od normalnej, paczka jest dostarczana w niewłaściwe miejsce. Wydaje się, że to właśnie dzieje się w chorobie Huntingtona.
Och, Rzęski…
Truant i jego zespół wykazali, że region N17 kontroluje również, czy huntingtyna kończy w rzęskach – maleńkich włoskowatych wypustkach na zewnątrz komórki.
W zależności od tego, co dzieje się z komórką, etykieta adresowa białka może być modyfikowana za pomocą małych znaczników chemicznych, które są dołączane lub usuwane. Maszyneria transportowa komórki może następnie odczytywać te znaczniki jak kod kreskowy, aby określić, co zrobić z huntingtyną.
Badacze odkryli, że gdy fragment N17 huntingtyny nie miał znacznika, pozostawał wewnątrz rzęsek. Gdy dodali znacznik do huntingtyny, odkryli, że zamiast tego gromadziła się u podstawy rzęsek.
Co dalej?
Te nowe badania przyglądają się bardzo małym zdarzeniom, aby pomóc nam zrozumieć ważniejszy ogólny obraz. Takie badania pomagają nam zrozumieć sygnały, które przemieszczają zmutowane białko huntingtyny w komórce i jak ten proces może być nieprawidłowy w HD.
Prace prowadzone na komórkach są jeszcze dalekie od opracowania terapii, które mogłyby być stosowane u pacjentów. Jednak te badania pomagają wyjaśnić wcześniejsze badania różnych grup, których czasami mylące wyniki dotyczyły regionu N17 huntingtyny.
Te wyniki są ważnym krokiem naprzód, który pomaga nam zrozumieć, jak dochodzi do uszkodzenia komórek w chorobie Huntingtona. Otwierają nowe drzwi dla badaczy do pracy nad przyszłymi terapiami, próbującymi przywrócić normalne przemieszczanie się białka huntingtyny.
Chociaż te siedemnaście elementów budulcowych to tylko mała część całego białka huntingtyny, mogą mieć ogromny wpływ na jego lokalizację i funkcję – oraz nasze zrozumienie choroby Huntingtona.
Dowiedz się więcej
Więcej informacji o naszej polityce ujawniania informacji znajdziesz w naszym FAQ…
