Nowa analiza sugeruje, że 'mała’ długość CAG nie ma jednak znaczenia
Rozmiar to nie wszystko: nowe badania sugerują, że tylko duża liczba CAG danej osoby, a nie mała, wpływa na początek HD
Choroba Huntingtona występuje, gdy jedna z naszych dwóch kopii genu HD jest większa niż normalnie. Rola mniejszej kopii była przedmiotem wielu dyskusji. Teraz świeża analiza ogromnego zbioru danych sugeruje, że mała 'długość powtórzeń CAG’ nie wpływa na to, kiedy zaczynają się objawy HD.
Co to jest długość powtórzeń?
Kiedy w 1993 roku odkryto genetyczną nieprawidłowość powodującą chorobę Huntingtona, jedną z rzeczy, które się wyróżniały, było to, że nie była to zwykła pomyłka w pisowni.
Większość chorób genetycznych jest spowodowana błędami pojedynczych liter w naszym kodzie genetycznym – tylko jedna chemiczna 'zasada’ tworząca nasze DNA jest zmieniona, dodana lub usunięta.
Ale w chorobie Huntingtona zmiana jest bardziej jak chemiczne 'jąkanie’. Na początku genu HD sekwencja liter – CAG – jest powtarzana kilka razy – zwykle między dziesięć a dwadzieścia. Zespół, który odkrył mutację, zauważył, że każdy z chorobą Huntingtona miał niezwykle dużą liczbę CAG w rzędzie – trzydzieści sześć lub więcej w każdym przypadku.
Każdy ma dwa geny HD
W rzeczywistości wszyscy mamy dwie kopie genu HD – jedną odziedziczoną po mamie, drugą po tacie. I wystarczy jedna rozszerzona kopia, aby spowodować HD.
Liczbę CAG w każdej kopii genu HD nazywamy długością powtórzeń CAG, i każda osoba ma dwie długości powtórzeń CAG HD.
Większość ludzi ma dwie 'normalne’ długości powtórzeń. Większość osób z HD lub tych, którzy zachorują na HD, ma jedną 'normalną’ i jedną rozszerzoną długość powtórzeń. A bardzo mała liczba osób ma faktycznie dwie rozszerzone długości powtórzeń.
Rozmiar ma znaczenie
Zanim zagłębimy się w to, co jest nowego, przyjrzyjmy się krótko temu, co nie uległo zmianie.
Krótko po odkryciu mutacji, badacze zauważyli, że osoby, u których HD rozwinęła się w młodym wieku, miały tendencję do posiadania dłuższych powtórzeń w swoim dużym genie HD.
Po dokładnym zbadaniu okazało się, że większa długość powtórzeń była głównym czynnikiem determinującym zarówno to, kiedy zaczynały się objawy, jak i jak szybko postępowały. Im większa liczba CAG, tym młodszy wiek, w którym choroba prawdopodobnie się zaczynała.
Jednak związek ten nie był idealny – dla większości ludzi długość powtórzeń nie mogła być użyta do przewidzenia, kiedy mogą zacząć się objawy. Nadal istniało wiele zmienności, która nie była spowodowana większą z dwóch liczb CAG.
Od lat próbujemy zidentyfikować, co powoduje tę zmienność. Czy to dieta, styl życia, leki, czy wpływ genów innych niż gen HD? Jak dotąd, nadal nie jesteśmy pewni.
Mała długość powtórzeń
„Wracamy do prostej sytuacji: większa liczba CAG danej osoby wpływa na początek choroby, ale mniejsza wydaje się nie mieć znaczenia.”
Naturalnie, badacze zastanawiali się, czy różnice w mniejszej z dwóch liczb CAG danej osoby mogłyby wyjaśnić, dlaczego ludzie z tą samą 'dużą’ długością CAG mogą mieć objawy w zupełnie różnym wieku. Ale kiedy różne zespoły badały wpływ małej liczby CAG, otrzymywały różne wyniki.
W 2009 roku holenderski zespół przyjrzał się danym od prawie tysiąca pacjentów zapisanych do ogromnego badania REGISTRY. Zgodnie z oczekiwaniami, odkryli, że większa długość powtórzeń CAG była głównym czynnikiem determinującym, kiedy u danej osoby rozwijały się objawy HD. Nic zaskakującego.
Ale kiedy zbadali wpływ mniejszej liczby CAG, znaleźli coś niezwykłego. Dla większości ludzi wydawało się, że jest korzystne dla mózgu, jeśli mniejsza liczba CAG była szczególnie mała. Ale dla osób ze szczególnie wysoką 'dużą CAG’, prawdziwe było przeciwieństwo – lepiej było, jeśli druga liczba CAG była na górnej granicy normy.
Więc, jeśli większa liczba CAG danej osoby wynosiła 41, wydawało się lepsze, jeśli ich druga liczba CAG wynosiła 12 zamiast 20. Ale jeśli ich większa CAG była bardzo wysoka – powiedzmy 60 lub 70 – to z jakiegoś powodu wydawało się lepsze, jeśli druga liczba CAG wynosiła 20 zamiast 12.
Dziwne – ale pozornie przekonujący dowód na to, że obie liczby CAG były ważne.
Nie tak szybko!
Jeśli masz trudności ze zrozumieniem całej tej kwestii małych liczb, dużych liczb – zrelaksuj się! Ponieważ dzięki nowemu badaniu właśnie opublikowanemu w czasopiśmie Neurology, wszystko stało się znacznie łatwiejsze do zrozumienia.
Zespół badaczy pod kierownictwem prof. Jima Guselli z Massachusetts General Hospital w Bostonie przeprowadził jeszcze większe badanie, obejmujące ponad 4000 osób z badań REGISTRY, COHORT i PREDICT. To nowe badanie obejmowało wszystkie dane z badania z 2009 roku – i mnóstwo nowych danych.
Gusella chciał wrócić do punktu wyjścia, więc kazał swojemu zespołowi zakwestionować wszystko, co dotyczyło wcześniej używanych modeli statystycznych.
To, co odkryli, jest trochę naukowe, ale dość interesujące. Kiedy specjaliści od statystyki analizują dane, muszą przyjąć pewne założenia, aby móc używać formuł matematycznych do tworzenia prognoz. Zwykle jest to w porządku, ponieważ duże ilości danych mają tendencję do zachowywania się zgodnie z oczekiwaniami.
Ale w tym przypadku odkryli, że jedno z przyjętych założeń nie było poprawne. W szczególności zdali sobie sprawę, że pojedynczy nietypowy pacjent – z jedną bardzo dużą liczbą CAG wynoszącą 120 i jedną bardzo małą wynoszącą 11 – był odpowiedzialny za pozorny ogólny efekt małej liczby CAG!
Kiedy przeanalizowali dane ponownie, usuwając tę jedną osobę, nie znaleźli żadnego wpływu małej liczby CAG. Jedynym czynnikiem wpływającym na początek objawów była większa długość powtórzeń CAG.
Zaczynając od zera
Zaniepokojony tym, że jedna osoba miała tak mylący wpływ na próbę prawie tysiąca osób, zespół Guselli zabrał się do projektowania lepszego modelu statystycznego do analizy ich dużego zbioru danych, który byłby mniej podatny na pojedyncze skrajne przypadki.
To, co odkryli, było w rzeczywistości bardzo uspokajające. Nie było żadnego wpływu małej długości powtórzeń CAG, ani żadnych dowodów na to, że małe i duże długości powtórzeń mogą na siebie oddziaływać.
Nawet u dziesięciu osób z dwoma nieprawidłowo rozszerzonymi liczbami CAG, jedynym czynnikiem wpływającym na wiek wystąpienia objawów była większa z dwóch liczb.
Więc wracamy do stosunkowo prostej sytuacji: duża długość powtórzeń CAG wpływa na początek choroby, ale nie w sposób, który jest dobry do przewidywania dla poszczególnych pacjentów. Tymczasem mała długość powtórzeń wydaje się w ogóle nie mieć znaczenia.
Niepowodzenie czy postęp?
Ta nowa analiza mogłaby być postrzegana jako niepowodzenie: coś, co myśleliśmy, że wiemy, już nie jest prawdziwe.
Ale my patrzymy na to inaczej. Uważamy, że odkrycie prawdy o tym, co powoduje HD, jest najważniejsze, nawet jeśli oznacza to kwestionowanie naszych najbardziej podstawowych założeń.
W rzeczywistości sugestia z 2009 roku, że małe i duże powtórzenia CAG oddziałują na siebie, była trochę niezręczna i okazała się dość trudna do wyjaśnienia w kontekście tego, co wiemy o zmutowanym białku huntingtyny.
Więc teraz, gdy wiemy, że mały allel wrócił do swojego pierwotnego stanu nieistotności, mamy w rzeczywistości o jedną rzecz mniej do zmartwienia. I możemy być pewni, że statystyki stojące za naszym zrozumieniem są solidne.
Kolejnym dużym plusem tego badania jest to, że dało nam nowe, bardziej wiarygodne matematyczne sposoby patrzenia na wpływ różnic genetycznych na początek objawów.
Ponieważ trwają duże badania, skanujące cały ludzki genom w poszukiwaniu genów, które mogą wpływać na HD, te metody prawdopodobnie okażą się bardzo cenne w najbliższej przyszłości.
To świetny przykład tego, o czym mówiliśmy wcześniej: nauka jest kumulatywna. Każdego dnia wiemy trochę więcej o HD. I każdego dnia jesteśmy o jeden dzień bliżej skutecznego leczenia.
Dowiedz się więcej
Więcej informacji o naszej polityce ujawniania informacji znajdziesz w naszym FAQ…
