Naukowcy od jakiegoś czasu wiedzą już, że choroba Huntingtona powoduje postępującą utratę neuronów. Ale co gdyby udało się znaleźć sposób, by wypełnić pozostałe po nich miejsce? W dokładnie takim celu w swojej nowej pracy badacze wykorzystali ciekawą strategię działania na żywych myszach - dokonali przemiany komórek mózgu innych niż neurony w neurony, co dało bardzo obiecujące wyniki.

Neurony nie są same

W badaniach nad chorobą Huntingtona dużą część czasu spędzamy skupieni na neuronach. Jest to zrozumiałe! Są one bowiem typem komórek mózgowych, na który choroba Huntingtona ma największy wpływ i to właśnie ich rolą jest przenoszenie informacji, np. o naszych ruchach, nastrojach czy wspomnieniach. Neurony można przedstawić jako programistów komputerowych w ludzkim mózgu - przekazywane informacje zamieniają na konkretne wykonywane czynności.

W szczególności neurony z obszaru mózgu zwanego prążkowiem - czyli neurony prążkowiowe - są najbardziej podatne na wpływy mutacji powodującej chorobę Huntingtona. Na chwilę obecną nie wiadomo, z czego wynika ta szczególna wrażliwość. Natomiast badacze wiedzą, że wiele objawów choroby wynika z utraty neuronów prążkowia.

W mózgu istnieje jednak wiele różnych typów komórek. Właściwie to nie neurony są najliczniejszymi z komórek mózgu - dominującą grupą są komórki gleju. Glej to ogólna nazwa opisująca kilka rodzajów komórek występujących w mózgu oraz w rdzeniu kręgowym, które zapewniają podparcie, izolację i ochronę. Na glej można patrzeć jako na ochroniarza mózgu - upewnia się, że komórki innego rodzaju mają wsparcie, jakiego potrzeba im do funkcjonowania.

Jednym z typów komórek glejowych są astrocyty. Stanowią one dużą część układu nerwowego - aż 30%! Z tego powodu, że występują one w każdym obszarze mózgu, obecne są także tam, gdzie następuje degeneracja w przebiegu choroby Huntingtona - czyli w prążkowiu. Inaczej niż neurony, które jako dojrzałe komórki przestają się dzielić, komórki glejowe wciąż ulegają podziałom.

Ostatnio naukowcy czerpią korzyści z dominacji ilościowej komórek glejowych w mózgu oraz ich możliwości podziału. Zastosowali eksperymentalną technikę na mózgach myszy, by przekształcić astrocyty w nowe, funkcjonalne neurony. Trzymając się wcześniejszych analogii, zachęcili ochroniarzy mózgu do zmiany pracy i zostania programistami komputerowymi.

Neuron pod inną nazwą

Pracy przewodził Dr Gong Chen, który dawniej pracował jako profesor w Penn State University, a obecnie kieruje Instytutem Regeneracji Ośrodkowego Układu Nerwowego (Institute of CNS Regeneration) na Jinan University w Chinach. Grupa badaczy, którą prowadził, wykorzystała technikę do przekształcania komórek niebędących neuronami w neurony - nazywa się to konwersją bezpośrednią.

„Ostatnio naukowcy czerpią korzyści z dominacji ilościowej komórek glejowych w mózgu oraz ich możliwości podziału. Zastosowali eksperymentalną technikę na mózgach myszy, by przekształcić astrocyty w nowe, funkcjonalne neurony. ”

Ta metoda pozwala naukowcom na skłonienie różnych rodzajów komórek, np. astrocytów, by zmieniły się w neurony. Dzieje się to poprzez dodawanie do nich “chemicznych koktajli”, których działanie polega na wzmocnieniu aktywności genów determinujących rolę komórki.

To trochę jak wprowadzanie zmian w opisie pracy, jaka ma być wykonana przez komórki danego typu - jednak takie poczynania miały już miejsce. Właściwie działo się to już wiele razy. Nie jest niczym nowym, że naukowcy mogą jeden typ komórek wyhodowany w laboratorium bezpośrednio zmienić w inny, np. w neuron.

Zatem, co takiego znajdziemy w nowej pracy i dlaczego było to warte opublikowania w prestiżowym magazynie Nature Communications? Ponieważ autorzy dokonali konwersji bezpośredniej w mózgu żyjących myszy! Wykorzystali nieszkodliwego wirusa, by dostarczył chemiczny koktajl do astrocytów i popchnął je (za pośrednictwem genów) do zmiany roli i stania się neuronami. W ten sposób liczne astrocyty mogly zostać zmienione w potencjalnie cenne neurony prążkowiowe - świetne dokonanie!

Wiemy, jakie pytanie się nasuwa - “Czy właśnie padło słowo wirus?!”. Wszystkich nas na dźwięk tego wyrazu ogarnia już znużenie, zwłaszcza w okresie, gdy panuje COVID-19! Spokojnie - jest to zupełnie nieszkodliwa metoda, często stosowana w biologii.

Właściwie wykorzystywana jest tylko zewnętrzna część wirusa, bez części wewnętrznych, które zazwyczaj czynią go szkodliwym. Wszystkie te części wirusa są niczym list w kopercie - tu naukowcy starają się wykorzystać kopertę w nowym celu, wkładając do niej coś nowego. Zatem stara wiadomość jest usuwana, po czym zostaje wysłana koperta z nowymi instrukcjami - dla ochroniarzy, aby stali się programistami!

Zmiana stanowiska vs zmiana firmy

Ważnym odkryciem w tym badaniu był fakt, że ogólna liczba astrocytów nie zmniejszała się w czasie. Jest to związane z cechą, która juz była wspomniana - astrocyty nie przestają się dzielić. Mimo że badacze zmienili część astrocytów w neurony, pozostałe, niezmienione astrocyty, tworzyły kolejne na miejsce starych. To podejście zapewniło źródło dla nowych neuronów prążkowiowych dla myszy z chorobą Huntingtona bez wpływu na liczebność populacji astrocytów! A ze względu na to, że te atrocyty już wcześniej - przed zamianą - ulokowane są w prążkowiu, interwencja ma miejsce dokładnie tam, gdzie większa liczba neuronów jest potrzebna.

Chen i jego współpracownicy wykazali również, że nowe neurony przekazywały sygnały takie same jak te powstałe pierwotnie. Dodatkowo łączyły się z innymi częściami mózgu, tak jak poprzednie. Fascynującym jest, że nowe neurony w prążkowiu dały myszom lepsze wyniki testów ruchowych oraz dłuższe życie. Są to wyniki bardzo ekscytujące i obiecujące!

Pomysł dodania utraconych w wyniku choroby Huntingtona neuronów nie jest niczym nowym. Różnica polega na tym, że w poprzednich eksperymentach dodawano nowe komórki poprzez operacje chirurgiczne, w procesie tzw. transplantacji komórek. Konwersja bezpośrednia - ta przeprowadzona przez Chena i jego zespół, jest jak zmiana stanowiska pracy w obrębie tej samej firmy, natomiast transplantacja przypomina raczej podjęcie pracy w nowej firmie.

Kilka grup badaczy eksperymentowało z transplantacją komórek jako formą terapii choroby Huntingtona; niektóre z opcji terapeutycznych zmierzają ku etapowi badań klinicznych. Ostatnio transplantacje komórek były przeprowadzane z wykorzystaniem komórek niedojrzałych, nazywanych inaczej komórkami macierzystymi bądź komórkami progenitorowymi dla komórek nerwowych, które nie przekształciły się jeszcze w konkretny typ. Korzyść z ich użycia polega na tym, że mogą one zbierać i odpowiadać na sygnały z otaczającego środowiska, które wskazują na to, jaki typ komórek jest potrzebny.

Transplantacje komórkowe są obiecujące, jednak wiąże się z tym pewne ryzyko. Nie ma gwarancji, że komórki macierzyste przekształcą się dokładnie w taki rodzaj komórek, jaki jest pożądany. Nie ma też pewności, że te komórki przetrwają i będą funkcjonować długoterminowo, ponieważ nie jest to dla nich pierwotne i naturalne środowisko.

Zespół Chena obszedł te problemy podczas konwersji bezpośredniej, celując w specyficzne mechanizmy biologiczne, które umożliwiły przemianę astrocytów w komórki prążkowiowe. Było wiadomo, jakie dokładnie komórki zostaną otrzymane w wyniku tego procesu. W dodatku obiektem działań były astrocyty już znajdujące się w prążkowiu, stąd badacze wiedzieli, że nowe neurony będą się znajdować w odpowiednim miejscu!

„Fascynującym jest, że nowe neurony w prążkowiu dały myszom lepsze wyniki testów ruchowych oraz dłuższe życie. ”

Gotowi na prime time?

Należy pamiętać, że astrocyty wykorzystane do tworzenia neuronów pochodzą od myszy z chorobą Huntingtona. Oznacza to, że nowe komórki nerwowe prążkowia również zawierają mutację genetyczną, która wywołuje HD. Badacze nie wiedzą jeszcze, jak wpływa to na długość życia tych komórek nerwowych.

Chociaż wyniki badania są czymś bardzo ekscytującym i potencjalnie może to doprowadzić do pozyskania nowych narzędzi do walki z chorobą Huntingtona, badanie to przeprowadzone zostało jako dowód poprawności (miało zapewnić, że zaplanowana procedura tego badania prowadzi do poprawnego oczekiwanego efektu) - długa jest zatem droga do wprowadzenia go na poziomie klinicznym. Jednak jak dotąd, mimo że nowe neurony zawierają mutację powodującą HD, technika bezpośredniej konwersji zdaje się łagodzić objawy kliniczne choroby u myszy.

Jest możliwe, że ta technika znajdzie zastosowanie w badaniach obserwacyjnych na większych zwierzętach bądź będzie łączona z obniżaniem poziomu białka huntingtyny, co niewątpliwie da interesujące rezultaty. Będziemy czekać z niecierpliwością!