Objawy HD są spowodowane uszkodzeniami mózgu, ale nie wszystkie regiony mózgu cierpią w jednakowym stopniu. Nasuwa się zatem ważne pytanie - gdybyśmy dysponowali kuracją pomagającą wyłącznie niewielkiej części mózgu, to który region powinniśmy wybrać? Nowe badanie na myszach, prowadzone przez William'a Yang`a z UCLA, usiłuje odpowiedzieć na to pytanie.

Który region mózgu powoduje HD?

Członkowie rodzin HD znają główne objawy choroby Huntingtona: spadek zdolności myślenia, wzrost problemów emocjonalnych i zaburzenia ruchowe. Naukowcy uważają, że problemy te mają swoje źródło w nieprawidłowym funkcjonowaniu i utracie komórek mózgu.

Ale nie gdziekolwiek w mózgu - wzór utraty komórek w HD jest bardzo specyficzny. Dysponując mózgami ludzi, którzy zmarli z powodu różnych chorób mózgu, utalentowany lekarz będzie w stanie określić, którzy z chorych zmarli z powodu HD a którzy z powodu choroby Alzheimera lub choroby Parkinsona. To możliwe, ponieważ w każdym z przypadków choroba pozostawia swój charakterystyczny ślad, uszkodzenie pewnych obszarów mózgu jest bardziej widoczne.

Najbardziej narażoną w HD częścią mózgu jest prążkowie. Prążkowie (ang.: striatum, przy. tłum.) to stosunkowo niewielka struktura, umiejscowiona głęboko pod pomarszczoną, zewnętrzną częścią mózgu, nazywaną korą mózgową (ang.: cortex, przyp. tłum.).

W przebiegu choroby Huntingtona komórki prążkowia i kory kurczą się, przestają działać prawidłowo i w końcu obumierają. Kolejne badania obejmujące setki ochotników wykazały, że u osób z mutacją HD jako pierwsze w mózgu kurczy się właśnie prążkowie.

Łączność mózgu

Mózg jest unikalny w porównaniu do innych narządów, w wielu aspektach. Jednym z nich jest to, że komórki, które pomagają nam myśleć - neurony - są ze sobą mocno połączone. Przeciętnie, każdy z około 100 miliardów neuronów w mózgu jest połączony z tysiącami innych neuronów - co daje nie mniej niż 100 trylionów połączeń na jeden ludzki mózg!

Połączenia w mózgu nie są przypadkowe: poszczególne części mózgu wiedzą, że ich zadaniem jest rozmawianie z inną grupą. Przykładowo, chcesz mieć pewność, że nerw wzrokowy wychodzący z tyłu oka jest prawidłowo podłączony do części kory mózgowej, która obsługuje widzenie.

Dzięki temu, prążkowie i kora są bardzo ściśle połączone - w rzeczywistości kora przesyła biliony połączeń do prążkowia. Co ciekawe, połączenia nie są dwukierunkowe - prążkowie ma własne połączenia do innych części mózgu.

Bycie połączonymi ze sobą to nie tylko kwestia komunikacji, to sprawa pozostania przy życiu. Naukowcy od lat wiedzą, że neurony pozbawione połączeń z innymi neuronami obumierają!

„Czy leczenie prążkowia wystarczy? Odpowiedź, oparta na najlepszych danych jakimi dotychczas dysponujemy, brzmi “prawdopodobnie nie”. ”

To podnosi interesujące pytania w HD. Zważywszy, że zarówno kora mózgowa jak i prążkowie wydają się kurczyć w HD, to które tkanki odpowiadają za poszczególne objawy HD? Czy utrata prążkowia (głębokiej części układu) prowadzi do utraty kory albo odwrotnie?

Sztuczki na myszach

Na tego rodzaju pytania nie można odpowiedzieć badając ludzi, ale można spróbować użyć myszy i dotrzeć do sedna tego, co dzieje się w mózgu z chorobą Huntingtona. Aby zrozumieć te kwestie zespół naukowców pod przewodnictwem Williama Yang z UCLA wykorzystał specjalne myszy HD.

Myszy używane przez Williama miały zmutowany gen HD (choć normalne myszy nigdy nie mają HD). Zespół Yanga dał myszom szczególne genetyczne dziwactwo - zmutowany gen HD, który można wyłączać w określonych częściach mózgu, wybranych przez naukowców hodujących myszy.

To daje możliwość porównania trzech różnych myszy HD: ‘zwyczajnej’ myszy HD, z nieprawidłową aktywnością w całym mózgu; myszy HD bez zmutowanego genu HD w prążkowiu; oraz myszy HD bez zmutowanego genu HD w korze mózgowej. Porównując te grupy możemy próbować zrozumieć, który region mózgu jest kluczowy dla objawów HD, przynajmniej w mysim modelu.

Ustalenia

Grupa Yanga przeprowadziła serię testów stosowanych w laboratoriach do pomiaru zachowania myszy, które jak wiemy zmienia się u myszach HD. Zgodnie z oczekiwaniami myszy HD poradziły sobie gorzej niż normalne myszy.

W oparciu o fakt, że prążkowie jest u pacjentów HD najbardziej uszkodzoną częścią mózgu, można by się spodziewać, że wyeliminowanie z niego zmutowanego genu HD byłoby dla myszy najkorzystniejsze. Eliminacja zmutowanego genu HD z prążkowia przyniosła pewną poprawę zachowania myszy HD, chociaż wyniki były zbyt niskie, by uznać je za przekonujące.

Co ciekawe, myszy pozbawione zmutowanego genu HD w korze mózgowej (u ludzi dotkniętej w drugiej kolejności) wydawały się radzić sobie lepiej niż myszy HD pozbawione genu HD w prążkowiu - co sugeruje, że kora jest naprawdę istotna w HD.

Podobny trend zaobserwowano, gdy zespół spojrzał na zmiany fizycznej struktury mózgu, co po raz kolejny pokazało, że myszy HD bez zmutowanego genu w korze mózgowej wyglądały lepiej niż myszy HD bez zmutowanego genu w prążkowiu.

Na koniec, zespół Yanga zauważył, że w celu całkowitego zapobieżenia objawom HD konieczne było wyłączenie genu w korze mózgowej oraz w prążkowiu.

Implikacje

Badanie to wskazuje, że zmutowane białko choroby Huntingtona powoduje problemy zarówno w korze mózgowej i prążkowiu jak również to, że oba te regiony mają istotne znaczenie.

Wszelkie kuracje ukierunkowane wyłącznie na prążkowie mogą mieć ograniczoną skuteczność, z uwagi na pozostające problemy w innych regionach mózgu. Ta kwestia nie jest wyłącznie dyskusją akademicką - niektóre proponowane terapie HD, w tym niektóre formy terapii genowej i wymiany komórek macierzystych, będą zapewne ukierunkowane tylko na prążkowie.

Ta praca polega na sztuczkach genetycznych, niemożliwych do wykonania u ludzi, więc nie przekłada się wprost na terapie dla ludzi. Ale wykorzystanie tych sztuczek może pomóc odpowiedzieć na pytanie, które nurtuje naukowców HD od dawna: “Czy leczenie prążkowia będzie wystarczające?”. Odpowiedź, oparta na najlepszych danych jakimi dotychczas dysponujemy, brzmi: “Prawdopodobnie nie”.

Dlaczego więc jesteśmy podekscytowani tą nową pracą? Bo wolimy wyciągać wnioski z lekcji i wykorzystywać je do projektowania jak najlepszych badań u pacjentów z HD. Ta praca jest ważnym elementem układanki i miejmy nadzieję pomoże nam zaprojektować najlepsze z możliwych prób klinicznych w przyszłości.